宋向凤 综述 王 辉 石太新 审阅
（新乡医学院免疫学教研室，河南新乡 453003）
摘要：淋巴细胞的生成、游走、归巢、分化和淋巴组织的发育过程是一个十分复杂的过程，近年来的研究表明趋化因子及其受体的相互作用对其发挥着重要的作用。本文主要综述了趋化因子及其受体的分类和对淋巴细胞的调节作用。
关键词: 趋化因子 趋化因子受体 淋巴细胞
中图分类号：R392.11
自1988年Valente，A .J.等发现第一个趋化因子单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein ,MCP-1）以来，趋化因子及其受体的结构、功能及在体内的作用已经成为众多学者研究的热点。趋化因子 和其受体的相互作用参与细胞的生长、发育、分化、凋亡和分布等多种生理功能，并在多种病理过程中发挥重要作用，如炎症过程中淋巴细胞的迁移、HIV感染、移植排斥、类风湿疾病等等[1]。特别是在淋巴细胞移行中，趋化因子作为调节因素发挥着重要的作用。本文就趋化因子及其受体的分类、趋化因子在淋巴细胞的生成、游走、归巢及分化方面的研究进展作一综述。
1 趋化因子及其受体的分类
趋化因子是由不同类型的细胞分泌的低分子量（8-10KD）的细胞因子。到目前为止已发现50多种，按照NH2-半胱氨酸基序的不同，可将趋化因子分为4个亚家族，即C、CC、CXC和CX3C。趋化因子受体是GPCR（G-protein-coupled receptors）超家族成员，是一族与G蛋白相关联的、具有7个疏水的跨膜结构的受体。它广泛表达于各类淋巴细胞、内皮细胞、神经元等。目前已发现18种，根据对趋化因子特异性的不同，它们可划分为两个主要的亚族CCR和CXCR。其中已有8个CC和5个CXC趋化因子受体被克隆。
最近，根据趋化因子的生理特点和其受体的细胞分布，将趋化因子分为炎症性趋化因子（inflammatory chemokine）和内环境稳定性趋化因子（homeostatic chemokine），还有两种可归属于这两类，见附表。炎症性趋化因子是在前炎症性细胞因子或病原因子的刺激下，由炎症部位的固有细胞和渗出的细胞所产生的，它们的主要任务是效应细胞(包括单核细胞、粒细胞和效应细胞)的募集。内环境稳定性趋化因子是由分散的淋巴或非淋巴组织微环境（如皮肤、黏膜）所产生，它们主要参与血细胞生成、抗原处理、免疫监视过程中细胞的生理性迁移和定位[2-4]。
2 趋化因子与淋巴细胞的生成与归巢
淋巴细胞在骨髓中生成，继之分别在骨髓和胸腺中发育成熟，然后移行到二级淋巴组织定居，这整个过程对机体的免疫功能是十分重要的。到目前为止，它的分子机制仍不清楚，但有越来越多的证据提示趋化因子及其受体在这一过程中的重要性。在骨髓和胸腺的组织部位可以检测到七种趋化因子，即SDF-1(stromal cell-derived factor-1,基质细胞衍生因子)、MDC(macrophage-derived chemokine)、TARC(Thymus-and activation-regulated chemokine)、TECK(Thymus-expressed chemokine)、MIP(macrophage inflammatory protein，巨噬细胞炎性蛋白)、SLC(secondary lymphoid tissue chemokine)和ELC(Epstein Barr virus-induced receptor ligand chemokine)。这些趋化因子的作用主要是指导细胞的前体到达胸腺和骨髓的不同位点以确保适当的祖细胞发育。MIP-α和MIP-β影响髓性祖细胞的发育很早就已经显示出来。SDF-1首先是作为一个前B细胞的共刺激分子而被认识，起初被命名为前B细胞生长刺激因子。SDF-1对祖B和前B有很强的趋化作用但对成熟的B细胞则没有趋化作用[5]。在SDF-1 基因敲除的小鼠其胚肝和骨髓中显示出B祖细胞的明显减少，而且骨髓中髓样祖细胞也减少。
SDF-1和它的配体CXCR4是一种单配关系，SDF-1和CXCR4基因突变的小鼠均死于产褥期表明SDF-1和其配体CXCR4在胚胎形成中包括髓样细胞和B淋巴细胞形成中起到一个重要的作用，可能与祖细胞在骨髓中定位和潴溜有关[6]。T淋巴细胞的成熟是在胸腺细胞进入从皮质到髓质的移行中逐步完成的，它涉及到多种趋化因子的作用。通过原位杂交方法显示了在一个新生小鼠的胸腺基质内不同的微环境有不同的趋化因子表达。SDF-1和TECK主要在胸腺的皮质区表达，而ELC、SLC和MDC则主要在髓质区表达[7]。在整个移行过程中SDF-1的配体CXCR4均有表达，而CCR4（MDC和TARC的配体）则只在过渡阶段的胸腺细胞上表达，在髓质阶段，胸腺细胞失去对TECK的应答，但获得了到二级淋巴器官的归巢受体，如CCR7和L选择素，对SLC、ELC 有应答。
淋巴细胞成熟后向二级淋巴器官的归巢和定居也涉及到趋化因子和其受体。TARC、ELC、SLC和DC-CK1(dendritic cell chemokine 1)高水平的表达在淋巴结、脾和其它的二级淋巴组织中。淋巴细胞表面趋化因子受体CCR7的表达可以控制淋巴细胞向二级淋巴组织的归巢，初始化T细胞和一类CCR7+记忆T细胞（称之为central memoryT Tcm），表达高水平的CD62L，可以吸附到高内皮小静脉（HEV）上，CCR7可以和HEV上SLC相互作用，激活整合素，然后使T细胞进入到二级淋巴组织。而另一类记忆性T细胞（称之为effector memoryT Tem）不表达CCR7和CD62L，不能进入二级淋巴组织，但可移行到炎症组织产生细胞因子或释放胞内颗粒性物质，引起即刻免疫应答[8]。CCR7在T细胞归巢中的作用可以在CCR7缺陷的小鼠实验 中得到证明，CCR7---的小鼠的二级淋巴组织中，初始化T细胞明显减少，并且这些部位结构异常，因此T依赖性免疫应答包括迟发型超敏反应和抗体产生都受到了严重损害[9]。在一个CCR7的配体SLC和ELC缺乏的突变小鼠中，同样可以观察到，归巢到淋巴结、派氏集合淋巴结和脾的初始化T细胞明显减少，由此说明SLC、ELC在HEV上的表达对CCR7+细胞募集是必须的。Morio Nagira[10]等发现SLC表达在淋巴结和脾内，通过跨膜迁移分析的体外实验证明，纯化重组的SLC对新分离的外周血淋巴细胞和培养的正常T细胞具有高效的趋化作用，同时也表明RANTES（regalated on activation normal T cell expressed and secreted,调节活化正常T细胞的表达和分泌蛋白）、MCP-1、和MIP-1对T细胞也有趋化作用。BCA-1-CXCR5是淋巴结和脾内滤泡的形成所必需。BCA-1(B cell-activating chemokine)主要表达在二级淋巴组织的滤泡区，是成熟的表达CXCR5的B淋巴细胞高效趋化因子，调节B淋巴细胞向二级淋巴组织归巢。在外周血液中还有一小部分CD4+的记忆性T细胞和所有来自扁桃体炎的CD4+记忆性T细胞表达CXCR5，他们也归巢到滤泡区，但其它的T细胞则不能进入滤泡区。在小鼠中CXCR5或BLC（与人的BCA-1是相似的）的缺乏导致一个异常的淋巴组织的形成，主要在脾和派氏集合淋巴结的滤泡区，而转基因小鼠则显示与正常相似的淋巴组织，这些结果显示了BCA-1对人B淋巴细胞的归巢具有十分重要的作用[11-13]。LARC(liver-and activation-regalated chemokine)，CCR6的配体，也能够吸引记忆性T细胞，但它在T细胞迁移上的作用还没有搞清楚。
3 趋化因子与淋巴细胞向炎症部位的聚集
炎症条件下，在非淋巴组织中大多数炎症性趋化因子是增多的，能募集活化的效应T细胞[2-3],在二级淋巴组织效应T细胞的产生过程中，能结合炎症性趋化因子的受体也增多。静止的外周血T细胞和暂时活化的 T细胞不表达这类受体，这一点与稳定性趋化因子是明显不同的。体外实验也显示受体的表达和对炎症性趋化因子的应答性都依赖于IL-2[14]。效应T细胞对病原体侵入部位和组织损伤部位所产生的许多炎症性趋化因子具有应答性。在与同种抗原相互作用的过程中，效应T细胞通过细胞因子和毒素性酶的精细调节执行免疫防御功能。效应T细胞按照它们所产生的细胞因子的不同分为两种类型，Th1和Th2。Th1主要产生IFN-γ和淋巴毒素，执行对胞内病原子的细胞介导免疫，而Th2主要产生IL-4、IL-5和IL-10，执行对胞外病原子的体液免疫和变态反应。它们对趋化因子的应答性也不同，所以在许多急性和慢性炎症性疾病中，Th1被优先募集，而在呼吸道超敏反应中，皮肤和黏膜的嗜酸性细胞、嗜硷性细胞和肥大细胞的动员和活化主要涉及Th2型细胞因子，这是因为这些部位所产生的趋化因子调节的结果。
趋化因子受体CCR3能结合几种趋化因子，它表达在Th2上而Th1细胞上不能检测到，与此相一致，外周血中表达CCR3的记忆T细胞优先产生Th2型细胞因子。在以嗜酸性细胞聚集为主的炎症组织内，T细胞不断产生IL-4和IL-5以及表达CCR3，这也就表明在过敏性炎症中Th2细胞向炎症区的募集需要CCR3和它的配体[15]。除了CCR3以外，活化的Th2细胞也表达CCR4和CCR8。体外研究显示，CCR4和CCR8表达增多早在细胞活化就产生并且是暂时的，而CCR3在Th2细胞扩增期间则维持不变，这种机制目前还不清楚。
Th1细胞对趋化因子也有强烈的应答性，CCR5和CXCR3优先表达在Th1细胞，它们的配体主要在许多以Th1细胞效应为主的炎症损害区产生，如：类风湿关节炎、动脉粥样硬化和多发性硬化症。CCR5表达在从血液和组织中分离的细胞所扩增的Th1细胞，而CXCR3表达在所有的体外产生的效应T细胞上，包括Th1和Th2，但是培养的Th2细胞不能和Th1细胞一样向CXCR3的配体I-TAC、IP10和MIG移行[16]。有报道认为在培养的Th1细胞上，CXCR3优先表达，表明在Th1细胞为主的炎症反应中，这些趋化因子更有效。
T细胞向炎症损害区的有效募集还需要效应T细胞与炎症区输出血管的内皮细胞相互黏附，除了整合素配体的数量增加以外，两种趋化因子Fractalkine和CXCL16也表达在活化的内皮细胞上，这有助于促进效应T细胞的黏附，Fractalkine对许多白细胞有强烈的黏附效应，包括表达Fractalkine的受体CX3CR1的T细胞。活化的T细胞表达CXCR6，与CXCL16相结合，在效应T淋巴细胞向炎症区的迁移过程中也起到相似的作用[17]。
4 趋化因子与T淋巴细胞的分化
CD4+淋巴细胞分为Th1和Th2 两个亚类，在免疫应答中，哪一种效应细胞被诱导分化对一个感染的结局来说是十分关键的。研究表明，多种趋化因子有调节T淋巴细胞分化的功能。 CCR2表达在活化和记忆T淋巴细胞，包括Th1和Th2，也表达在其它类型细胞上，MCP-1是由多种细胞产生，包括巨噬细胞、树突状细胞、内皮细胞和成纤维细胞。IL-1、TNF-α、IL-4能促进它的表达，缺乏MCP-1的小鼠T细胞应答明显降低，特别是Th2细胞应答，包括IL-4分泌减少。相反缺乏CCR2降低淋巴结中T细胞IFN-γ应答，在清除胞内病原体方面有缺陷，并且对Th1介导的疾病有抗性[18]。这些实验表明MCP-1和CCR2在T细胞分化中有作用，并在多阶段影响其分化。
MIP-1α优先表达在Th1细胞上，当把MIP-1α添加到抗原或抗-TCR活化的T细胞内，可以促进产生IFN-γ的细胞的发育，这就提示了MIP-1α在T细胞分化上有作用[19]。巨噬细胞来源的树突状细胞产生高数量的MIP-1α、MIP-1β和RANTES，并促进产生IFN-γ的T细胞的发育，而MIP-1α缺乏的小鼠只产生50%的IFN-γ，并切对病毒攻击易感性增加，降低炎症细胞的募集，对病毒的清除延迟或缺陷。
在一项体内研究中Langerhans细胞从皮肤到淋巴结的T区迁移时，MDC的产生增高，同时表明淋巴组织树突状细胞表达TARC（CCR4的另一配体），这两种趋化因子表达的作用还没有完全清楚，但有可能它能加强CCR4的T细胞与树突状细胞之间的相遇。因为CCR4主要表达在Th2，因此MDC和TARC可能是免疫应答中Th2优先增殖的一个机制。同样，树突状细胞MIP-1α、MIP-1β和RANTES 可能支持Th1细胞的增殖。CCR4的表达也与表达CLA（cutaneous leukocyte antigen，一种在细胞向皮肤迁移时所涉及的分子）的T细胞相联系，因为TARC在炎症组织中有很强的表达，所以皮肤来源的树突状细胞的MDC的表达可能是表达CCR4和CLA的T细胞优先增殖的一个机制[20]。还有实验显示ELC能促进外周血活化的单核细胞IL-10的表达，这就提示了ELC对Th1型应答有衰减作用。
5 展望
趋化因子及其受体的相互作用对淋巴细胞的影响是多方面的，而且是十分复杂的，目前还没有完全弄清楚。但是在这一领域的深入研究将为治疗人类的某些疾病如自身免疫性疾病、器官移植和免疫缺陷病开辟新的途径。趋化因子拮抗剂和干扰趋化因子受体介导的信号传递的分子的发现以及趋化因子及其受体的基因疗法将是未来研究的方向
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作者简介：宋向凤 （1970 -），女，汉族，硕士研究生；研究方向：分子免疫学
