周 洁 译
华中科技大学同济医学院 同济医院器官移植研究所 （湖北 武汉， 430030）
在上个世纪七十年代和八十年代，抑制型T细胞的研究曾一度流行，随后却被埋葬。然而，活化免疫下调机制介导耐受的理论却继续存在，并有一系列的实验现象支持这一理论。与T细胞胸腺内的克隆清除机制诱导中枢耐受相反，免疫调节可能可以运用于临床治疗研究。考虑到自身耐受的重要性，尽管最近一群功能特异性CD4+T细胞亚群（Tr cells）通过各种实验获得重视，然而我们仍应预见其潜在机理的冗余。
尽管人们试图证实一个独特亚群的T细胞介导外周耐受，然而从高度分歧的实验系统所得结论做出如此推断十分危险。大多数Tr细胞的特性及假想活化模式都基于实验系统，并首先通过观察淋巴细胞减少的程度来观察自身免疫。机体在体内免疫系统正常的状况下自稳机制非常重要，我们现在基于这点提出了一个可供选择的T细胞调节观点，而这个观点却特指使用了淋巴细胞缺乏的小鼠的实验系统。
自身免疫疾病的发展常常与先天或实验诱导产生的淋巴细胞缺乏有关。最初人们认为，淋巴细胞缺乏与自身免疫病之间的关系可能在于T细胞自稳的异常。然而，人们发现使用特定的T细胞亚群重建免疫细胞缺乏的小鼠的免疫系统，可以阻止自身免疫疾病的发生，从而得到一条结论，即有一群抑制性调节性T细胞与潜在自身反应性T细胞的抑制有关。Tr细胞也被定义为特征性分泌IL-10或TGF-?的细胞因子，或者具有CD25或CTLA-4表面分子的一群细胞。有关CD4+CD25+T细胞表型和假想活化模式在本期杂志Powrie的综述中有详细叙述。
正常免疫系统在于独特微环境中的童贞（naive）T细胞和活化（记忆）T细胞的不同功能维持自稳态，这些细胞在胸腺移居过程中通过竞争而有选择的存活，同时也通过竞争使有活化表型的克隆获得"场所"。"场所"一词至今尚未得到良好定义，但这类细胞可以MHC蛋白、促活性的细胞因子和趋化因子为特征。将T细胞输入淋巴细胞较少的宿主后，大多数T细胞获得活化表型或成为记忆性T细胞，这说明增值以填补空缺是活化前T细胞的特征。然而，最近对于从不同TCR转基因株中获得的T细胞的研究表明，不同增值程度的T细胞在转输时具有相同的处女表型。
尽管解释从单独转基因株中分离出的T细胞具有扩增能力这一点给予我们一副倾斜的画面，但他们共同的一些特征却反映了他们处于共同的多克隆录。因此，一些T细胞在输入淋巴细胞缺乏宿主时根本不扩增。这一现象以H-Y TCR转基因CD8+T细胞和OT-ⅡTCR转基因CD4+T细胞。其他的在缺乏名义上的抗原时（如从OT-1，P14或者2C株获得的CD8+T）显示出广泛的增值，甚至分化成为效应细胞。从A1或A18TCR转基因株获得的CD4+T细胞仅仅在转输时遭遇很少的分离，从AND株获得的CD4+T细胞则广泛增殖。
所有具有广泛增殖能力的T细胞克隆均倾向于下调活化标记如CD44，尽管一些研究表明他们的表型与那些bona fide效应性T细胞不一样。因此，多克隆录包括一群有巨大扩增潜力的T细胞，而且能够转换成为具有活化表型的细胞，他们或许占用了记忆环境，与其他活化或记忆细胞竞争空间。决定最初扩增潜力的因素尚无清晰定义，但是对IL-7有反应却非常重要，因为向IL-7-/-小鼠输入分类童贞多克隆T细胞可以取出所有增殖。
Tr细胞，如同所描述的，特异性表达活化T细胞表面标志。CD25和CTLA-4均短期表达，且这类细胞与活化细胞和效应细胞直接竞争场所。此外，由于CD4+CD25+Tr细胞不产生IL-2并在不表达IL-2的转基因小鼠体内缺乏，所以他们在正常小鼠内的扩增可能受损。CD45RBlo细胞亚群（活化以及记忆细胞）的体外扩增潜力有限。然而，体内单独输入CD45RBlo可导致相对初次输入量的17-fold的扩增，与之相比，如果仅输入CD45RBhi群，则会扩增40-fold。
联合注射表型显著不同群细胞展示了调节性T细胞群缩减了最初的CD45RBhi扩增，尤其在肠道；但后者尚可转化为CD45RBlo，说明其活化没受阻止。因此，Tr细胞掌管调控免疫应答的大小，这一点与其遇到的是体内或外来抗原（如肠道细菌）无关。这可能仅仅是他们针对抗原应答和需要外源IL-2获得自身扩增的副作用。
在健康的"调节性"免疫系统和倾向于患自身免疫病的动摇系统之间的差异，可能主要在于一定的T细胞特异性获得克隆大小。仅仅释放细胞因子（如IL－10，TGF－?）可能有作用，然而，基本上在活化和记忆的小环境中，自稳性竞争空间和细胞因子对于阻止非控制性自身反应性T细胞的扩增，可能已经完全足够。
因此，任何具有活化表形一级对非我抗原反应的T细胞克隆--倘若未在敏感的外周器官内沉积--可以防止自身免疫病的发生。此外，可以设想一定的处女T细胞--例如TCR转基因AND，OT－1或者P14 T细胞--可以限定Tr细胞。这可能包括包括竞争IL－7，而IL－7调控处女细胞以及某种程度上的记忆性T细胞的自稳性增殖。一旦扩增或转化，这些细胞可能占用活化和记忆细胞的空间，从而控制活化性CD4+T细胞亚群的扩增。
在外周维持T细胞健康平衡的协调可能包括许多抗原性转化，活化性T细胞以及细胞因子以及趋化因子。我们设想至少有两个途径获得免疫调节。可能性之一是细胞在效应阶段（）活化而与TCR特异性无关，可能通过竞争IL-2以及使用抗原呈递细胞剥夺所有处女细胞可能扩增为自身反应性细胞的潜力。另一可能是，在淋巴细胞减少的环境中，紧跟着至少部分活化，IL-7导致的高亲和力处女细胞自稳性扩增可以与其他处女细胞扩增竞争。只要竞争处女细胞群没有组成自身反应性T细胞，他们就有可能保护机体免受病理性免疫应答或自身免疫的侵害。
通过明确的抗原特异性研究不同T细胞的调节潜能，可能有助于了解根本的微自稳竞争机制。尽管这些不会归于一个特定的Tr细胞亚群，但是有可能帮助我们建立一个维持外周T细胞耐受的理论体系。
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译者简介： 周洁 女 硕士研究生 研究方向：移植免疫
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