陆华中1﹡ 孙德明2 高峰1
1上海市血液中心 上海市输血研究所 血液工程研究室（中国 上海， 200051）
2美国阿拉巴马大学神经科神经免疫中心（美国 伯明翰，AL 35292）
﹡本项目由上海市自然科学基金资助（资助号：00ZB14053）
1﹡联系人：陆华中， e-mail: LU_HUAZHONG@sohu.com
Chin Med J 2002;115(4):686-689
近年来研究显示，NKT细胞作为一类新的免疫调节细胞在抗肿瘤免疫，克服移植排斥，以及抑制自身免疫性疾病的发生中发挥着至关重要的作用。NKT细胞的功能异常与多种临床疾病，如：肿瘤的转移，自身免疫性疾病（糖尿病，系统性红斑狼疮，多发性硬化等）的发生有关。研究还显示，调控NKT细胞的功能可达到对肿瘤以及多种人类疾病的治疗效果。同时，一些实验还为人们开展NKT细胞的检测与调控研究提供了有效的研究工具及研究手段。基于这些研究，本实验室建立了有关NKT细胞研究的技术平台。利用这一平台我们可以进行NKT细胞的分离、体外培养、扩增与检测分析。我们的工作主要在于探讨NKT细胞的免疫调节作用。同时，致力于对NK/NKT细胞与普通T细胞之间在分化，抗原递呈与功能方面的共同点与差异的分析比较。我们相信，充分认识NKT细胞的作用及其机制有望为自身免疫性疾病，移植排斥以及多种肿瘤的治疗开辟一条新的途径。在此，本文将对NKT细胞的总体情况，以及近年来的某些研究进展作一综述。
概述
NKT细胞是CD4+CD8-或CD4-CD8-T细胞的一个亚类。但，它表达NK细胞相关标记（NK1.1抗原和LY49受体），并显示活化的表型（CD44highLy6ChighIL-2Rβhigh）以及选择性的TCR受体表型（Vα14/Vβ8��小鼠，Vα24/Vβ11��人）(1-5)。NKT细胞受非经典的MHC-I样分子CD1d的限制性递呈。CD1d除在肝细胞表达外，在造血起源的组织细胞（如：DC，B细胞，T细胞和巨嗜细胞）也有表达。NKT细胞识别糖脂类抗原，如α-GalCer��一种从海绵体中提取的可特异性地与CD1d分子结合的糖脂(6-10)。
NKT细胞在肝脏，以及骨髓中占T细胞总数的30%-50%。NKT细胞表达半恒定的Vα14-Jα281/Vβ8 TCRs受体（在人类为Vα-JQ/Vβ11），同时，与T、B细胞存在某些共性，这些特征提示其属于先天性免疫，而非获得性免疫系统的一部分(10)。
Vα14 NKT细胞在自身免疫性疾病，如lpr鼠模型，糖尿病，系统性红斑狼疮，多发性硬化等疾病的发生以及在防止实验性肿瘤转移方面扮演着重要的角色，表明Vα14 NK T细胞在多种疾病的发生与发展过程中起调控作用。同时，有研究显示NKT在骨髓移植中亦具有重要作用(11-14)。
NKT细胞具有三个主要特征：1）、共表达αβTCR和NK1.1受体；2）、选择性表达恒定的Vα14和Vβ8，7，2受体（C57BL/6 鼠）；3、受CD1分子的限制性递呈(1,3,15)。NKT淋巴细胞是一类特化了的细胞亚群，占脾细胞的4%，成熟胸腺细胞的10-20%，以及肝脏和骨髓中T细胞的30-50%(9)。CD1分子不仅提呈肽类
抗原，同时也提呈非肽类，如酯类，或糖酯类抗原给NKT细胞。最近研究显示，小鼠mCD1分子提呈疏水肽（hydrophobic peptide）给CD8+T细胞，同时也被NK1.1+T细胞所识别，后者被认为在免疫调节反应中起重要作用，因为其可导致IL-4的大量分泌。
2、NKT细胞亚群
采取NK1.1抗体和CD1d-GalCer四聚物双染色方法，至少可将NKT分为3个主要不同的亚群(16)。1）、普通NKT细胞（NK1.1+，四聚物+）。表达半恒定的TCR受体，同时，在CD1d缺陷小鼠的体内发育障碍。这些细胞选择性地聚集在胸腺和肝脏之中。主要为CD4+，少部分为CD4-CD8-表型。2）、NK1.1+阳性，但CD1d-GalCer四聚物荧光染色阴性的NKT细胞。这些细胞不表达半恒定的TCR受体（而是随机表达TCR Vα Vβ受体）。同时，在其发育过程中不依赖于CD1d分子。这些细胞主要集中在脾脏和骨髓，而不是在胸腺和肝脏之中。表型多为CD8+，或CD4-CD8-。3）、NK1.1-阴性，但CD1d-GalCer四聚物染色阳性的NKT细胞。尽管缺乏NK1.1抗原的表达，但，这类细胞却是CD1d依赖的，并且表达半恒定的TCRs受体。
最近，有研究报道一种新的NKT细胞亚群��NK1.1-CD1dhigh。CD1dhigh NKT细胞可通过其表面的CD1d分子介导自分泌和/或旁分泌。同时，在与α-GalCer作用时，CD1dhigh NKT细胞分泌高水平的IL-4和相对较少的IFN-α，这些细胞因子的表达更有利于Th2样作用，而不是Th0样作用的发挥，这也是NK1.1+ NKT细胞的作用特点(17)。
新生儿NKT细胞与成人NKT细胞不同，主要表现在以下特征方面存在差异：1）、新生儿NKT细胞表达活化的标志，如CD25；2）、为多克隆性；3）、在接受抗原的初次刺激时不产生细胞因子(18)。
典型的NK1.1+TCRβ+细胞被认为是CD4+CD8-，或CD4-CD8-的。然而，在缺乏典型NKT细胞的小鼠体内（CD1d1-/-和J281-/-小鼠），由富集的CD8+ T细胞衍生的LAK细胞也显示NK1.1+ CD8+的T细胞表型(19)。该研究还证实，CD8+ T细胞可能是NK1.1+CD8+ T细胞的前体细胞。
早期研究也已证实在正常大鼠体内有3种不同的NKR-P1+淋巴细胞群存在，包括NKR-P1bright/TCR-/CD3-/CD5-（约5-15%），NKR-P1dim/TCRαβ+/CD3+/CD5+（约1-5%）和NKR-P1dim/TCRγδ+/CD3+/CD5+（约0.5-2%）(20)。此外，一个共表达γδ TCR和NK1.1受体的胸腺细胞亚群，RT6+/RT6- NKT细胞，由II-/-小鼠衍生而来，其中，大部分的NK1.1- CD4+ T细胞也是NKT细胞。其在正常小鼠脾脏中的数量同NK1.1+ NKT细胞的数量一样多。而且，NK1.1- NKT细胞也可通过CD1d四聚体荧光染色而进行检测分析(21)。
3、影响NK及NKT细胞发育的因素
近来研究显示，干扰素调节因子1-缺陷（IRF-1 -/-）小鼠因NKT细胞数量的严重低下导致IL-15的表达水平的降低(22)。在肝脏，NKT细胞对使用低剂量抗CD3抗体与TCR受体结合所触发的活化所诱导的细胞凋亡特别敏感（脾脏中的情况相对好一些）(23)。应用α-GalCer处理小鼠可导致四聚体阳性细胞的迅速消失，在肝脏尤为明显。一旦被激活，NKT细胞将因为凋亡而被快速清除。而在Fas缺陷小鼠（C57BL/6-1pr/lpr小鼠）则不会出现这种情况(24)。在人类，随着年龄的增长，NK及NKT细胞常会出现结构和功能的异常(25)。
NK细胞可在IL-2、IL-15的单独作用下，或在IL-12与IL-18的联合作用下，由鼠的脾细胞衍生而成。经后者联合作用所生成的NK细胞属于一个同源性的细胞群（DX5+CD3-），而由IL-2或IL-15单独作用所生成的细胞则由2个不同的异源性细胞群组成，即NK细胞(DX5+CD3-)和T-NK细胞(DX5+CD3+)(26)。LFA-1是肝脏NKT细胞发育所必需的。
4、NKT细胞在免疫反应中的调节作用
在NOD小鼠，经抗体去除NKT细胞后可显著加速疾病的发生过程。而给予过继输注经α-GalCer，而非α-ManCer，预处理、活化的NKT细胞后可迅速缓解大肠炎的病情(27)。研究显示，诱导自身免疫性眼病系统耐受的发生需要有CD1-反应性NKT细胞的参与。然而，这种免疫耐受不能通过NKT细胞而被动转移，意味着NKT细胞在其它免疫调节细胞的分化方面也起调节作用。研究也证实，NKT细胞在免疫赦免部位的免疫耐受诱导方面起着独特的作用，而且，这种系统耐受的诱导不需要采用静脉注射途径。
在人类，已经证实NKT细胞的数量下降，或功能改变与自身免疫性疾病的发生有关。在多发性硬化症复发，或缓解期患者体内，Vα24-JαQ NKT细胞的数量与正常人，或其它神经系统自身免疫性疾病与炎性疾病相比是明显减少的。同卵双胞胎之间，糖尿病患病个体与无糖尿病个体相比，NKT细胞的数量在前者明显降低。由这些糖尿病患者体内经分离所能获得的Vα24-JαQ NKT细胞的数量也明显减少，同时，这些NKT细胞克隆在产生IL-4方面存在缺陷。至于NK,NKT以及RTC细胞是否在自身免疫性疾病的发生方面存在显著不同的调节作用，以及这些细胞之间是否存在相互联系，只不过作用于免疫反应的不同阶段，尚有待进一步的探讨。
4、1 NK及NKT细胞与炎症反应：
研究显示，免疫细胞向炎症部位的迁移是NK细胞依赖的(28)。在肝脏，NK细胞向炎症部位的迁移将加重炎症反应灶的大小以及侵润细胞的数量。神经胶质瘤侵润细胞中就含有大量的NKRP1+细胞成份。CNS中所有炎性细胞的17%为NK细胞，并且主要存在于血管周围区域(29)。研究还表明，CD56+(而不是CD56-)T细胞对少突状细胞有细胞毒作用。MIP-1α是促进NK细胞炎症反应的关键性因子。
4、2 RTC与NK及NKT细胞之间的协同效应：
研究显示，肝脾NKT细胞的特异性激活可导致NK细胞的大量增殖与细胞毒效应。NK细胞的活化至少部分取决于NKT细胞所产生的IFN-γ以及抗原递呈细胞所产生的IL-12。而且，由NKT细胞所引起的NK细胞的活化具有高度的选择性，因为由旁观者效应所引起的T、B淋巴细胞反应仅仅只出现活化表型的短暂表达，而且，几乎不出现增殖效应(30)。CD8+淋巴细胞与NK细胞在免疫调节中可能存在协同作用。CD8+细胞可诱导NK细胞产生TGF-β, 而TGF-β则反过来刺激CD8+ T细胞转化为抗体生成抑制细胞(31)。同一实验显示，抗体生成的抑制需要有CD8+和NK细胞的共同参与。如果让NK细胞与B细胞单独作用，则要么对抗体的生成无作用，要么因所用B细胞的不同而产生微弱的促进作用。NK细胞是产生TGF-β的主要效应细胞。TGF-β选择性地刺激CD8+细胞增殖，同时，介导CD8+细胞在免疫反应中的抑制效应。
4、3 由活化NKT细胞所触发的免疫级链反应：
α-GalCer是一类具有抗肿瘤作用的醣脂类化合物，可与CD1d分子结合，并介导小鼠vα14及人 vα24 NKT细胞的活化。令人惊讶的是，当体内注射α-GalCer 90分钟后，NK细胞就显示出相当的活化信号，包括IFN-γ的产生以及CD69的表达。随后，B细胞和CD8 T细胞也开始表达CD69。这些发现提示，在体内，先天性免疫与获得性免疫系统之间存在一个高速的信息交流网，而这一网络的触发依赖NKT细胞的活化(32)。
4、4 CD1-限制性NKT细胞反应：
NKT细胞识别由CD1，特别是CD1d分子所递呈的抗原。CD1分子是一种MHC-I样分子，其递呈酯类，或醣酯类，而不是肽类抗原给T淋巴细胞。有趣的是，在缺乏外源性抗原存在的情况下，NKT细胞也可与CD1d分子相互作用，导致自发性反应的发生。CD1分子基因家族在不同种属，包括人类非常保守(33)。IL-4，GM-CSF等淋巴因子是人CD1b表达的强的诱导因子(34)。CD1分子的诱导表达可导致NK1+T细胞的募集、活化，并产生大量的淋巴因子。鼠CD1（mCD1）分子在多数骨髓衍生细胞为组成性表达。肽-CD1复合物为CD8+细胞毒T细胞所识别。而CD8-NK1.1 T细胞对mCD1分子则可产生自发性反应。这种自发性反应能力以及NKT细胞快速、大量产生细胞因子的能力提示该细胞是一类免疫调节细胞(35)。与经典的I类分子不同，鼠CD1的表达水平不受IFN-γ的影响，而人CD1b分子的表达则可因IL-4和GM-CSF的作用而上调，尽管影响不是很明显。
4、5 NKT细胞与肿瘤免疫：
NKT细胞可在体内外介导抗肿瘤细胞的细胞毒效应，提示其在肿瘤免疫中起重要作用(6，36)。尽管体外试验支持NKT细胞可直接作为抗肿瘤效应细胞而发挥作用，但不排除NKT细胞的主要功能是通过激活其它免疫效应细胞，如NK细胞来实现的可能(6, 32)。一些研究显示，小鼠NKT细胞可被诱导参与抗肿瘤反应，但并不意味着这就是此类细胞的天然功能。NKT细胞被证实是IL-12在体内介导抗肿瘤效应所必需的。据报道，过继性输注IL-12活化的NKT细胞可防止B16黑色素瘤在肝脏的转移(37)。而且，该研究还证实，在NKT细胞介导的抗肿瘤作用的效应阶段，NKT细胞直接参与了细胞毒效应，而不是细胞因子介导的免疫反应。然而，由于NKT细胞可快速产生多种具有完全不同免疫调节作用的细胞因子，其对免疫反应的作用是促进，还是抑制，尚难以定论。近来的报道显示，其在肿瘤的控制与防止复发的过程中，免疫抑制功能可能占主导地位(38)。
4、6 同种异体移植耐受与NKT细胞：
近年来，有关NKT细胞在免疫耐受的诱导与维持方面的作用已见于多方面的文献报道。来自于两个不同动物模型所获得的研究结果显示，NKT细胞在免疫反应的调节方面发挥着极其重要的作用(6， 39)。它不仅可通过Th2型细胞因子的分泌介导对GvHD反应的抑制，同时，还可在免疫赦免部位介导系统耐受的产生(40)。这些研究结果充分显示NKT细胞在自体，或同种异体移植耐受反应中的作用。而且，研究还发现，在vα14 NKT细胞缺陷小鼠，给予过继性输注 vα14 NKT细胞可导致移植物在受者动物体内的长期植活(41)。CD8+NKT细胞被证实对多种肿瘤细胞具有明显的溶解作用，经2-3周的扩增培养后，溶解率可高达90%以上。单次注射经体外扩增的CD8+NKT细胞可保护给予致死量Bcll白血病细胞感染的受试小鼠免于死亡。同时，应用经体外扩增的CD8+NKT细胞仅产生比脾细胞显著降低的GvHD反应，而且，即使是在应用10倍于脾细胞数量的CD8+NKT细胞的情况下也是如此。GvHD反应的降低与IFN-γ的产生有关。因为应用取自于IFN-γ基因敲除小鼠的细胞则可产生致死性的GvHD反应，而应用取自于Fas配体、Fas、IL-2以及穿孔素缺陷小鼠的细胞则不产生GvHD反应。这些结果提示，以这种方式扩增的CD8+NKT细胞的应用可保留移植物抗白血病效应(GvL)，但却不产生GvHD反应(42)。
5、我们正在开展的工作
在上海市自然科学基金的资助下，我们与日本麒麟公司正在开展骨髓移植过程中NKT细胞的动力学，以及KRN7000活化NKT细胞在减少GvHD反应与加强抗肿瘤效应双向调节作用方面的合作研究。本项目的目的在于阐明：1）、控制NKT细胞数量及功能状态是否有利于移植骨髓的成活；2）、调控NKT细胞的功能对减少GvHD反应与加强抗肿瘤效应是否有效；3）、活化NKT细胞（比如：应用刺激物），或控制NKT细胞的数量是否可作为一种可上调所期望的免疫反应，同时下调不需要的免疫反应的有效方法而被应用；4）、以活化的NKT细胞作为一种细胞治疗制品应用于实验动物是否可达到抗GvHD与抗肿瘤的治疗效果。为解决上述问题，我们在本实验室建立了有关NKT细胞研究的技术平台，并在以下方面开展了初步的工作：1）、NKT细胞的体外培养与扩增：α-GalCer（100g/ml置于100%DMSO中），65℃ 5分钟, 震荡1分钟，然后，置于37℃，至少30分钟。在活化NKT细胞时，将浓度为30-100ng/ml的α-GalCer加入培养皿中。并在第2，4，9天时，加入浓度为50U/ml 的IL-2。扩增的V24+ V11+ NKT细胞以抗-Vα24，抗-Vβ11和以抗CD3单抗联合标记进行检测分析。2）、NKT细胞的表型与功能检测分析；3）、正在建立相关的肿瘤及移植动物模型。我们相信，NKT细胞的成功探索有望为白血病，以及其它多种恶性肿瘤的治疗，特别是骨髓移植治疗的开展开辟一条新的治疗途径。
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摘自《中华医学杂志》
