李 宁 译
辽宁中医学院
由T辅助1（TH1）型反应引起的巨噬细胞的干扰素γ-依赖的经典激活途径是细胞内病原体感染的细胞免疫的一个已经被满意地证实的特点，如分枝结核杆菌和HIV。由TH2型细胞因子，白介素-4（IL-4）和白介素-13 引起的巨噬细胞替代激活途径的概念，在过去的几十年里已经得到确信。这说明了与巨噬细胞在体液免疫和修复中的不同作用相一致的特殊的巨噬细胞表型。在这篇综述中，我根据巨噬细胞异种性着重评价巨噬细胞的替代激活，并且限定它在免疫和炎症反应范围的界限和相关性。
我们对巨噬细胞经典免疫激活途径的理解开始于1960年Mackaness及其同事的研究，研究表明感染了分枝杆菌属牛卡介苗(BCG)或李司忒氏菌属单核细胞发源的小鼠，增强了刺激依赖但非特异抗原方式的巨噬细胞的抗微生物活性。从那时起的研究表明，巨噬细胞的这种激活依赖于特殊活化的T辅助1（TH-1）型淋巴细胞和自然杀伤细胞（NK）--尤其是干扰素γ（INF-γ）--和包括白介素-12在内的细胞因子网络的产物。IL-12和IL -18是由抗原表达细胞（APCs）制造的。随后在敲除小鼠和这些细胞因子基因和受体缺陷的人的研究已经证实了这种途径在细胞免疫，包括AIDS在内的免疫缺陷症，迟发型超敏反应和组织损伤，如风湿性关节炎中的重要性。
限定不很清楚的是由一般在TH2-型反应中产生的细胞因子，白介素-4 和白介素-13 引起的巨噬细胞替代激活，尤其在过敏反应，对寄生虫和胞外病原体产生的细胞和体液反应中。很多早期的研究将这些细胞因子连同IL-10对巨噬细胞的作用综合在一起，视为灭活。然而已经证实，有时IL-4和IL-13可诱发细胞表面重叠和其他表型的改变，区别于其他由IFN-γ（经典激活）和IL-10（暴发呼吸和炎性细胞因子产生，尤其是巨噬细胞产生的肿瘤坏死因子TNF的真正灭活）诱发的改变。IL-4和IL-13 通过巨噬细胞增强调节甘露糖受体表达和MHCⅡ类分子表达，巨噬细胞刺激胞饮和抗原表达，并且诱发选择性趋化因子的--巨噬细胞源性趋化因子（MDC；也称CCL22），胸腺和活性调节趋化因子（TARC；CCL17）--和胞内酶，如在细胞更新和肉芽肿形成中包含的精氨酸酶的表达。
替代激活的概念未被在有关巨噬细胞异种性和分化性问题上精确地分析。它为转录体和蛋白体研究提供了一个预测的模型，而且替代激活的研究，比起巨噬细胞的INF-γ激活和由脂蛋白（LPS）或微生物引起的巨噬细胞基因表达直接激活要少的多。关于后者（天然激活）的研究导致了Toll样受体（TLRs）和信号通路的发现，这些同由IL-4和IL-13受体引起的极为不同。信号和IL-4或IL-13双重敲除小鼠和IL-4/IL-13共同受体α链（IL-4Rα）敲除小鼠的可用性，最近已被应用于多种寄生虫和其他感染性疾病模型。现在，巨噬细胞替代激活对宿主抵制力的重要性可以由骨髓细胞特异的敲除动物证明。
在这篇综述中，我着重探讨这个题目的背景，把它与T细胞和巨噬细胞异种性相联系。研究APCs作为免疫启动子和效应细胞的作用，也研究它在体内和体外对替代激活的调节。考虑巨噬细胞替代激活与过敏条件，如哮喘，和对组织不相容胎儿的耐受和修复，动脉硬化症和肿瘤免疫的可能联系。 5同其他许多模型一样，巨噬细胞替代激活概念的过于简单化已经损害了它的价值。它已经被扩大到一个更广泛的范围，包括免疫调节刺激和巨噬细胞应答，因而掩饰了相关差异。这篇综述的另一个重要目标是限定这个概念的界限和明确分类，这个分类还需要进一步的检验。
激活和巨噬细胞异种性
巨噬细胞族（单核吞噬细胞系统）有显著的表型异种性，是细胞分化，广泛的组织分布和对多种内源和外源刺激应答的结果。Box1显示了巨噬细胞和与其密切相关的细胞的简化生命进程。
Box 1 在体内巨噬细胞分化，分布，活化
巨噬细胞的生长，分化依赖于谱系决定细胞因子，如巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和粒细胞--巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF），和造血器官的间质反应。白细胞介素-3（IL-3），KTT，肿瘤坏死因子（TNF）族蛋白质TNF受体相关分子也参加巨噬细胞的决定，作为关键转录因子，如PU1和其他ETS族成员。一个共同的祖细胞发展成为组织巨噬细胞，骨髓树突状细胞（DCs）和破骨细胞，这两者是不可逆的不同的亚谱系。一旦通过血液中分布，巨噬细胞结构性进入全身所有组织结构中。不同器官中定居的巨噬细胞群--如枯否细胞（肝），肺胞巨噬细胞（肺）和小神经胶质细胞（中枢神经系统，CNS）--与他们周围的微环境相适应。对巨噬细胞组织特异性表型反应的信号包括邻近细胞的表面和分泌产物和胞外基质。粘附分子控制细胞中从血液中，经过内皮（也阻拦内皮细胞居留巨噬细胞），间质组织和上皮的迁移。这些粘附分子包括粘合素（β1，β2和其他），免疫球蛋白-超家族分子（如CD31），选择素和与F4/80(EMR1)抗原相关的上皮生长因子7-转膜跨度（EGF-TM7）型受体。转化生长因子β，趋化因子和生长因子，这些细胞因子，通常与局部蛋白聚糖结合，影响一类巨噬细胞基因表达。组织居留巨噬细胞停止增生，但他们激活信RNA和蛋白质合成。尽管巨噬细胞可能在原位灭活，但他们可以被诱发迁移到引流淋巴结，在那里他们从传入淋巴管滤出。与DC不同，他们不进入传出淋巴管或胸导管。依赖局部刺激诸如吞噬作用，白三烯和多药物转移ATP酶，单核细胞衍生的组织巨噬细胞有可能再次进入血流并分化成DC。
组织居留的巨噬细胞对多种炎症和免疫刺激产生局部活化应答；增强的单核细胞和来自骨髓池的祖细胞再生导致了组织巨噬细胞堆积，从而增强翻转和一个改变的表型。这些巨噬细胞被分为"被引起的"，即对外源性物体和无菌炎性物质的非抗原特异应答，或分为"经典活化"或"替代活化"，即抗原特异的免疫应答。要区分原来的居留巨噬细胞和新近再生的巨噬细胞，被引起的和被活化的巨噬细胞非常困难，因为细胞与周围的特殊环境是相适应的。
骨髓 普通骨髓祖细胞 M-CSF GM-CSF IL-3 KIT TNF-族 PU1
血液 内皮巨噬细胞 单核细胞 β1 和β2-粘合素分子 免疫球蛋白族 选择素 EGF-TM7 受体
组织 居留巨噬细胞 循环巨噬细胞 淋巴结 骨髓树突细胞 朗格氏细胞（皮肤）枯否细胞（肝） 破骨细胞（骨） 小神经胶质细胞(CNS) 非特异性抗原引起 过敏性抗原活化 经典抗原活化
除基本的和诱发的迁移，还应该考虑被修饰的分子和外源物质。诱发迁移是与改变的宿主细胞相互作用对巨噬细胞分化产生的影响。这些配体被不同范围的浆膜受体识别，引起吞噬作用和胞饮，细胞内信号传输，基因活化和抑制的复杂变化。诱发的细胞功能包括替代粘附和迁移，多种产物的分泌，抗原递呈和表达，效应功能的激活。Figure 1说明这种由不同内源和外源刺激诱发的巨噬细胞激活类型。改变的宿主细胞（凋落和坏死的）上的配体被一类清除型受体识别，这些受体可抑制或诱发巨噬细胞炎症应答，这个机理尚不完全清楚。外源配体被一类使用调理素的受体，如抗体，补体，收集因子和LPS-结合蛋白识别，或直接被碳水化合物、蛋白质、脂类和核酸识别。我们对于这种受体的定义已经显著改善，提供了有关一系列TLRs 和外源凝集素的知识，产生了他们对信号传输和核因子-kβ（NF-kβ）的活化作用的见解。较差的方面是很多这些受体不仅同保留的微生物结构反应，而且和内源性宿主分子，包括修饰的脂蛋白，溶酶体水解酶，热休克蛋白和蛋白酶复合物反应。这些模式-识别受体作为宿主防御广义型式的一部分，促成胞外空间和组织稳态的清除。
巨噬细胞与特殊的吞噬细胞或胞饮配体的作用受细胞因子和与胞外基质的非吞噬细胞粘附性反应的显著影响。这种反应促进巨噬细胞基因转录模式的复杂变化和蛋白质表达的翻译后改变。这种网状结果是一个完全膨胀的活化表型，是由不同细胞因子的刺激引发吞噬激发，或相反，引起巨噬细胞活化标记表达的减弱调控，如暴发呼吸或前感染细胞因子的产生，引起的以前的或同时发生的初始化的结果。同样，与其他浆膜分子如C1q-受体相关蛋白，CD47或抑制受体的复杂反应，可通过吞噬细胞的受体潜在摄取或灭活巨噬细胞效应体机制。
结合上述的考虑，有必要区分巨噬细胞先天免疫（非特异抗原，非T细胞依赖）反应和获得性反应，并且协调广谱应答的巨噬细胞活化的减弱调节。然而巨噬细胞与活化的T细胞和B细胞及他们的产物的相互反应，应该在广泛的背景下被关注。免疫球蛋白和免疫复合物可以结合Fc和补体的活化和抑制受体。如在不同的敲除小鼠模型实验中说明的一样。同样，通过APC自身和先天和获得性免疫系统的其他细胞，Fc受体的阻断可诱发细胞因子，如IL-12/IL-10和IL-4，显著的释放效应，从而影响巨噬细胞对抗原和感染性刺激的继发反应。
巨噬细胞活化中的T细胞异种性
区分作为巨噬细胞活化多效性调控子的INF-γ和IL-4/ IL-13是非常重要的。他们与特殊的细胞因子受体结合后，诱发截然不同的改变的巨噬细胞基因表达过程。反应尽管表面看来，IL-10相似于TH2型细胞因子并且经常在一个免疫反应中与TH2细胞因子共同诱发，但并不能将IL-10等同于IL-4和IL-13，将其作为巨噬细胞的替代激活剂。IL-10作用的浆膜受体与IL-4/ IL-13作用的受体不同，IL-10对巨噬细胞基因表达的作用也是不同的，包括更复杂的对抗原表达和效应范围的抑制和选择性基因或功能的活化的抑制。沿着这个推理思路，将转移生长因子 (TGF)族细胞因子，肾上腺糖皮质类固醇（广泛抗炎），巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF），INF-α/β和TNF，包含在同一个分类里，好像不合适。他们引起独特的，也有部分重叠的基因表达的方式。这种把除了INF-γ之外的所有巨噬细胞调控子集合在一起，形成一个共同的替代激活群的方法，掩饰了巨噬细胞应答的差异性。
Figure 1 巨噬细胞天然和获得型免疫活化
a. 天然活化
微生物刺激 TLR CD14 β葡聚糖受体 TREM
共同刺激分子 ROS NO INF-α/β 低MW代谢 前和/或抗炎细胞因子
b. 体液活化
Fc受体 补体受体 细胞溶解的活化 前和/或抗炎细胞因子
c. 经典激活
INF-γ受体 微生物的LPS诱发子 MHCⅡ类 前炎细胞因子 IL-6 TNF IL-1 NO和暴发呼吸 微生物组织损伤细胞免疫DTH
d. 替代激活
IL-4或 IL-13 抗原的胞饮 MHCⅡ类 MR增强调节 体液免疫 过敏和抗寄生虫反应 修复（精氨酸酶）
e. 天然/获得灭活
病原体 清除受体 CD47 IL-10，TGF-β，INF-α/β或M-CSF细胞因子受体 αvβ3 粘合素分子和葡糖脑苷脂酶 糖皮质激素受体 MHCⅡ类减弱调节 抗炎细胞因子TGF-β，IL-10 PGE2 免疫抑制
a.细菌的刺激被模式-识别受体识别，如Toll-like受体（TLRs）CD14/脂多糖（LPS）结合蛋白和一类非调理素受体。这些刺激诱使前炎性细胞因子产生，如干扰素-α/β（INF-α/β）和再生氧类（ROS）和NO，引起一个被控制的反-炎症应答。表达增强的共同刺激表面分子趋向抗原表达。清除受体-A（SR-A）和甘露糖受体（MR）同外源物，配体一样，促进宿主细胞吞噬和胞饮作用。
b. 体液活化和吞噬作用由一些Fc和补体受体中介，而其他受体减弱调节应答。
c. 经典激活由初级刺激INF-γ中介，伴随有细菌的诱发子（脂多糖LPS）。
d. 替代激活由白介素(IL-4)和 IL-13中介，通过一个共同的受体链(IL-4Rα)。
e. 灭活在来原上可以是天然和获得型的。凋落细胞摄取或宿主分子的溶酶体储存产生抗炎作用。细胞活性通过一类受体由巨噬细胞和T细胞，成纤维细胞和基质的相互反应而被调控。细胞因子和糖皮质激素是潜在的活化调控子。病原体可以被巨噬细胞经多种机制检测出。
f. DTH 迟发型超敏反应
g. M-CSF 巨噬细胞集落刺激因子
h. MW 分子重量
i. OXLDL 氧化低密度脂蛋白
j. PGE2 前列腺素2
k. TGF-β 转移生长因子
l. TNF 肿瘤坏死因子
m. TREM 骨髓细胞表达的引发子受体
T细胞本身比原先想象的更要异种性，不仅包括TH0，TH1，TH2型细胞，而且包括调控子和可能的TH3型细胞，他们中的一些分泌TGF-β和IL-10。单个细胞可以在分化的不同时期制造许多细胞因子，并且在体内与T细胞群经常混合。T细胞和巨噬细胞间的联系-依赖反应仍然未被很好的定义，但他们可以直接调节巨噬细胞活化，如同经过细胞因子一样。考虑到这些和联系T细胞和B细胞（有体壁重组合，抗原-特异受体）和APCs（有胚芽链编码的，可在细胞群中被显著调控的非克隆受体）间抗原识别的基本的区别，我将讨论并反对把巨噬细胞分为M1和M2细胞的方法。这些细胞可能从一种表型转变为另一种，并且在T细胞亚型和亚群及其他免疫细胞亚型和亚群间，没有直接的表型联系。为避免对联系和功能的混淆和错误的假设，我提出仅对于IL-4和 IL-13的作用限定名词"巨噬细胞的替代激活"。否则，就有必要按每一个免疫调节细胞因子和抑制因子进一步细分这个类别，使这个概念没有限制。
Box 2 IL-4和 IL-13的比较
生化特性
蛋白质：白介素-13（IL-13）与IL-4有几种共同的结构特点，并且都属于同一个螺旋蛋白质家族。
基因：编码IL-4和 IL-13的基因有约30%顺序同源性，并且有一个相关内含子/外显子结构，并且在人染色体5和小鼠染色体11他们都在共线性区域附近。与IL-4，IL-13 和IL-15表达相对应的调控子已由种类交叉序列比较和遗传去除发现。
来源：
多种来源，包括T辅助2（TH 2）细胞（IL-4），TH 0，TH 1和 TH 2细胞（IL-13），肥大细胞，和嗜碱性粒细胞。
IL-4的表达，被位于IL-4聚居地的远程因素，在染色体水平上通过GATA3的作用所调控。
在TH 1/TH 2细胞分化时期，在IL-4聚居地发生显著增加的组蛋白乙酰化。
IL-4，而不是IL-13的生成，依赖于calcineurin/钙调节蛋白通路。
靶细胞：
单核细胞和B细胞--IL-13有IL-4样作用
T细胞分化由IL-4而非IL-13引起。
IL-4诱发特征性TH 2反应，既使没有IL-5 ，IL-9 和IL-13。
受体：
IL-13与三种受体复合物结合-低亲合度IL-13受体α-1（IL-13 -1）单体，高亲合度IL-13Rα-1 -IL-4 Rα异二聚体和IL-13Rα-2单体（编码IL-13Rα-1和 IL-13Rα-2的基因可能联系在X染色体上）。
IL-4与两种受体复合物结合--高亲合度IL-4 Rα和IL-2R共同γ链的异二聚体，经T细胞，B细胞，肥大细胞和巨噬细胞表达不同的程度，和高亲合度IL-4 Rα- IL-13Rα-1异二聚体，经B细胞，单核细胞，内皮细胞，上皮细胞，和成纤维细胞表达。
信号：
IL-4 Rα是IL-4和 IL-13的信号传导受体，经过转录信号传输和转录激动剂（STAT6）或胰岛素受体层2（IRS2）通路。
作用和功能：
TH 2细胞极化的重叠，合作非多余功能，疾病的怀疑和选择性抗寄生虫感染。
两种细胞因子拮抗INF-γ的作用。
两种细胞因子与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子作用，通过加强的抗原表达功能诱发不成熟树突状细胞分化成熟。
两种细胞因子都可加强B细胞分类的转化和免疫球蛋白E和其他抗体亚型的合成。
IL-13对粘膜分泌，哮喘和寄生虫感染的组织嗜酸性细胞有特殊作用。
需要更多信息，见参考114，115。这些细胞因子对巨噬细胞的共同作用见Table 1.。其他免疫刺激和免疫抑制对自然杀伤细胞，中性粒细胞，肥大细胞，平滑肌细胞，内皮细胞和纤维细胞的作用已被报道。
树突细胞的异种性
现在我们的理解中，对于树突细胞（DC）异种性和它与其他APC和T细胞亚群的异种性的关系有相当大的混乱。DC功能的标志是鉴于巨噬细胞和B细胞只能激活初级T细胞，DC对天然T细胞表达抗原有独特的能力。最近的研究表明DC是功能上异种的，依靠他们的成熟，与内源性和微生物的刺激的反应，细胞-细胞间反应（如，通过CD40/CD40配体和其他共同刺激因子表达）和细胞因子环境（尤其是IL-12/ IL-10）。尽管DC被广泛认为在TH1细胞-TH2型细胞分化中有关键的作用，DC在体内和体外的可塑性使它不适合用T细胞亚型或和相应的巨噬细胞表型来平衡不同种类的DC（前DC，DC1，DC2和浆细胞DC）。依照他们的成熟度和调控，DC 可以活化或抑制TH细胞应答，或诱导TH细胞无反应力。同样，活化的巨噬细胞可以有这些性质，如免疫刺激或抑制分子的产生和为递呈和表达抗原增强的摄入。现在，更趋向区分不同的APC表型和功能，而不是模糊的DC和巨噬细胞界限。
IL-4和 IL-13诱发替代激活
普遍认为IL-4和 IL-13与TH 2型应答有关，此反应对巨噬细胞，其他细胞和免疫功能有明确的作用（Box 2）。这些只是大体概括，和简要讨论新TH 2型细胞诱发的细胞因子IL-25的作用。IL-10，另一个TH 2型细胞因子，对巨噬细胞有明显不同于IL-4和 IL-13引起的作用（Box 3）。
体内IL-4和 IL-13的主要来源还不完全清楚，引起这两种细胞因子合成和释放的刺激也不清楚。他们对巨噬细胞和其他靶细胞有广为相似的作用，因为他们有共同的受体链，但考虑到对每种细胞因子应答的细胞类型范围，他们仍有区别。这些细胞因子与不同的受体亚单位的出现有关。胞内信号传输通路包括Janus-活化酶（JAK）和信号传输和转录激动剂（STST）家族。现在，对于这两种细胞因子的每一种（表明，在他们之间有重复，IL-13有独特功能），或两者同时，和IL-4Rα来说，都可以获得一种敲除小鼠。这些动物同广泛型和INF-γ-或INF-γ-受体-缺乏动物比较，提供了控制良好的在体内研究细胞因子功能的模型。此情况下TH型应答在抗原或感染性刺激后变得不对称。最近，应用cre-lox技术，IL-4Rα在骨髓细胞中选择性去除，后面将会论及。
IL-4和 IL-13在体内对巨噬细胞的作用
IL-4重组体对小鼠被生物凝胶--聚丙烯酰胺颗粒（一种无菌的，非免疫刺激）刺激产生的腹膜巨噬细胞的作用，在1992年被Stein极其同事报道。这种作用包括一种弱增值效应（可能由自分泌M-CSF调节），细胞融合（人巨噬细胞早期），诱使MHCⅡ类分子表达和增强巨噬细胞甘露糖受体活性级别。尽管INF-γ诱使MHCⅡ类分子表达并且增强巨噬细胞暴发呼吸和TNF的释放，它选择减弱调节甘露糖受体的活性。IL-4对LPS诱发的前炎性细胞因子（如TNF）表达的抑制，和对暴发呼吸的抑制被IL-10调控，与这些活性和MHCⅡ类表达有力的抑制不同。巨噬细胞基因表达选择性激活和抑制的模式是高度可复性的。当IL-13实验使用成为可能时，由细胞因子诱发的小鼠巨噬细胞表型，表现为与由IL-4诱发的极为相似。与IL-10和INF-γ初始化引起的抑制相比，IL-13对LPS诱发的一氧化氮合成酶（NOS2）的抑制也被调控。
尽管一氧化氮的产生没有标准的测定条件，但对人血单核细胞衍生的巨噬细胞（MDMs）的研究结果还是广泛相似的。初级MDMs组成性表达比小鼠巨噬细胞MHCⅡ类分子和甘露糖受体更高级的基础级，并且通过IL-4，对这些标记物的进一步减弱调控不十分明显。对mannosylated和其他痕量的定量研究表明通过甘露糖受体的胞饮被IL-4和 IL-13加强，并且胞饮间隔表现出溶酶体配体内流的增加，这些改变都与INF和IL-10引起的作用显著不同。
在体内，对单核细胞衍生的DCs的研究表明模型抗原的递呈和表达是可以通过甘露糖受体靶性摄取增强的；然而在体内（体内DCs不组成表达甘露糖受体），这种情况不表现。甘露糖受体在天然和获得型免疫中的作用可能比原来想象的更为复杂，如Box 4概括。 18有相似调控表达模式的其他标记物，由（IL-4和 IL-13 引起，可有或没有INF-γ引起的向下调控）也有记载。这些标记物包括趋化因子，可溶性细胞因子受体和其他蛋白质。最近有第一个转录体研究的报道，但没有使用蛋白分析。
除了在抗原表达和APC迁移中可能的作用，IL-4和 IL-13对精氨酸代谢和巨噬细胞效应功能的作用尤为突出。在体内，两种细胞因子都刺激精氨酸活性，从而对抗 NOS2的活性和一氧化氮释放；这可能与体内肉芽肿感染的纤维化和的修复有关，后面有讨论。
最近已开始研究细胞因子对T 细胞和巨噬细胞染色体结构，组蛋白乙酰化和转录子途径的影响。在体内巨噬细胞IL-4和 IL-13的替代激活和基因活化分析的限定条件下，提供了染色质免疫沉淀（ChIP）研究很好的模式。
Box 3 IL-10和IL-4/ IL-13：对巨噬细胞的不同作用
巨噬细胞是白介素-10（IL-10）的重要来源和作用目标。IL-10受体（IL-10R）的功能包括配体结合亚单位IL-10R1和辅助亚单位IL-10R2。IL-10 R2由肥大细胞表达，IL-10 R1由造血细胞表达，并且活化后由巨噬细胞增强调节。
IL-10对巨噬细胞的形态学作用与IL-4/ IL-13的作用不同，（如，环绕血管融合），它减弱调节MHCⅡ类分子表达，对甘露糖受体表达有多种作用。IL-10减弱的液相和甘露糖受体介导的胞饮，与由IL-4/ IL-13诱发的相比，在早期和晚期内流间隔上有显著差异。
与脂多糖激发后，IL-10是一个潜在的前炎性细胞因子产生和一氧化氮释放的转录信号传输和转录激动剂（STAT3）-依赖抑制剂的激动剂。IL-10缺乏小鼠产生了广泛的炎性细胞渗透，包括肠，结构性巨噬细胞IL-10过度表达的转基因动物，产生脓毒性休克和前炎性细胞因子过度活化。
基因排列研究表明，在骨髓衍生的巨噬细胞的基因表达（来自IL-10缺乏小鼠）用外源性IL-10处理，的一个选择模式，可有也可以没有LPS。增强调节的目标基因包括编码IL-1 Rα，CD32，CC-趋化因子受体5（CCR5）和CCR1，还有细胞因子信号传输3（SOCS3）抑制因子的基因。整体基因表达的增殖与IL-4/ IL-13诱发的不同，尽管没有直接的基因排列比较的报道。
IL-4 Rα表达由IL-10的增强调节与增加的精氨酸酶1非IL-4依赖表达相关。IL-10也由LPS合成来增加精氨酸酶2的表达。因此，IL-10在巨噬细胞中以多种方式增加精氨酸酶的整体浓度。
IL-4/IL-13对IL-1和趋化因子的作用
IL-4和IL-13经APCs的指引，参与CD4+T细胞初始化，记忆和效应功能，而且参加TH 1-TH 2平衡和选择性再生。Mantovani's小组对此题目做出重要贡献，主要研究在体内人单核细胞。在体内和在体外，IL-4和 IL-13增强IL-1诱导受体的表达和IL-1受体α-链的表达，以此拮抗IL-1与IL-1的前炎性作用相反。他们也增强调节CCL12（被INF-γ和IL-10抑制）的表达和释放，CCL12可吸引CC-趋化因子受体4（CCR4）+TH 细胞，从而扩大极性的TH 2应答。CCL17被IL-4以单核细胞或DC模式相似的增强调节，并且他作用于CD4+T细胞的CCR4+亚型，可能制造TH 2细胞因子。这些不同的作用可以与那些由INF-γ诱导蛋白10（IP-10; CXCL10）的表现对TH 1型细胞和IL-10的亲和性作用对比，这种作用同它的抗炎功能一致，使CCR5增强的表达减弱作用。进一步， IL-4和 IL-13加强CXCR1和CXCR2的功能，加强单核细胞对IL-8（CXCL8）和相关趋化因子的反应性。
巨噬细胞和疾病发病机理
TH 2细胞介导的感染和过敏
肺泡巨噬细胞，作为肺的居留细胞，同身体里的其他居留巨噬细胞相比有明显不同的表型，表达模式识别受体的高级阶段--甘露糖受体和清除受体A(SR-A)和β葡聚糖受体--和结构性分泌大量的溶解素。他们表达信使RNA编码一类前炎型细胞因子，也许是微粒刺激的结果，同时他们也分泌多种免疫抑制产物。他们主要分布于呼吸道天然防御，主要是上皮细胞和肺泡Ⅱ型细胞的作用，并且在获得性免疫中调节肺的再次活化。单核细胞向肺再进入是对病原体和过敏源的TH 1型和TH 2型炎症反应的一部分。最近的研究已建立了趋化因子的重要性--包括单核细胞趋化因子蛋白1（MCP1;CCL2），巨噬细胞炎性蛋白（MIP1α或CCL3；MIP1β或CCL4；MIP2或CXCL2）和CXCL10--和趋化因子受体（CCR1和CCR2）在不同的曲霉菌fumigatus，新型隐球菌感染小鼠模型和血吸虫曼蚊卵抗原（SEA）诱发的肉芽肿中的重要性。CCL2是TH 2型反应的关键，它的过度表达与细胞免疫缺乏有关。然而，CXCL10，一种prototypical TH1产物，也在TH2型炎症反应中出现，并且CCR2，CCL2的受体，在TH1-TH2平衡中有重要作用。
很多研究已经表明哮喘和相关疾病有TH 2型细胞再生和趋化因子的参与，这些能影响呼吸道的再活化，粘液生成和局部连接组织翻转。IL-4和IL-13都有可能参与；在转基因小鼠局部IL-13过度表达已经标记了TH 2型作用，即使没有外源性刺激，这些作用很多依赖于CCR2 -CCL2相互反应。
近来，一种新型TH2细胞因子，IL-25，已被证明由高度极化的T 细胞制造。尽管这种细胞因子结构上与IL-7联系，但它有特殊的性质。将IL-25注射给小鼠引起IL-4，IL-5和IL-13的表达，可能由于局部IL-13的过度表达，导致免疫球蛋白E，IgG，IgA，嗜酸性细胞的血清浓度升高，和肺、消化道的病理改变。对某些作用来说，需要通过IL-4Rα传输信号。IL-25的来源细胞和靶细胞还不很清楚，但后者可能是有MHCⅡ类分子的高层表达，CD11C和谱系特殊标记物低度表达的稀少的辅助细胞。IL-25对巨噬细胞的直接作用未见报道。
Kunkle及其同事发现在体内，巨噬细胞不同的活化最有特点的非T依赖模式是结核菌牛纯蛋白衍生物（PPD）(TH1)和小鼠SEA(TH2)肉芽肿形成。琼脂糖凝胶颗粒用PPD和SEA包裹，静脉注射给预致敏小鼠。由免疫介导的白细胞聚集形成的肺肉芽肿含有丰富的巨噬细胞。这些肉芽肿经形态学分析，测定他们的细胞组成，并且测定在肺中和输出淋巴结中多种层次的细胞因子，受体，炎症生化参数和修复。典型的TH1和 TH2型的肉芽肿进化，遵循一个再制造周期，后者有更多的纤维。抗体治疗（阻断IL-4或IL-13或两者都阻断），与细胞因子，可溶性受体，和假单胞菌外毒素轭合物结合，已被应用于控制肉芽肿形成。被更多人应用的一种TH2肉芽肿模型，包含静脉注射S. 曼蚊卵，卵停留于肝和肺。这种模型已被用于研究不同的广泛型和敲除小鼠。
尽管INF-γ（TH 1）和 IL-4和 IL-13（TH 2）在肉芽肿形成中都有体现，趋化因子和他们的受体--包括CCL2，CCR2和RANTES（调控激活，正常T细胞表达和分泌，；CCL5）--在决定肉芽肿细胞组成的角色也被观察到。对TH 1和 TH 2型反应，IL-4和 IL-13有共同的作用，也有不同的作用。这些模式为未来研究IL-4和 IL-13对体内巨噬细胞经典活化和替代活化的作用和调节，他们的抗微生物作用和参与免疫调节和修复的细胞作用提供了可能的材料。除了趋化因子（如CCL2）和IL-4/IL-13，TGF-β在纤维化或直接作用于成纤维细胞或通过巨噬细胞作用有关键作用。相反，IL-10和INF-γ减少胶原合成。
BOX 4甘露糖受体的免疫功能
甘露糖受体是一类有8个C-型外源凝集素碳水化合物识别区和一个富含半胱氨酸区的1型转膜糖蛋白。
甘露糖受体由巨噬细胞表达，内皮细胞和树突状细胞选择性表达，但不被单核细胞和中性粒细胞表达。
甘露糖受体介导甘露糖的糖轭合物配体在体内和体外的胞饮和吞噬作用。被甘露糖受体清除的自然配体包括，溶酶体水解酶，纤溶酶原激活剂，髓过氧物酶和甲状腺蛋白。微生物配体包括来自克雷白杆菌属和酵母和HIV的抗原。
甘露糖受体胞饮活性由白介素-4（IL-4）和IL-13诱发，并且在体内被干扰素γ减弱调节。
浆膜甘露糖受体被一种金属蛋白酶清除，并且在血浆结构性找到可溶性甘露糖受体。
受体的富含半胱氨酸区结合由脾脏边缘带嗜金属巨噬细胞和淋巴结被膜下窦巨噬细胞表达的硫化碳水化合物配体，也结合前垂体激素lutropin。
甘露糖受体可能在体内糖蛋白的捕捉和传送中有作用，促进清除和降低免疫原性。
寄生中感染的替代激活
在小鼠亦或在人，巨噬细胞经典活化的重要标志之一就是由诱发性一氧化氮合成酶（NOS2）诱生的一氧化氮，如在INF-γ初始化的LPS激发细胞。如在NOS2缺乏小鼠中所示，尽管NADPH氧化酶和氧依赖通路也有作用，但这对微生物杀伤很重要。在体内一些巨噬细胞群落中，IL-4和 IL-13减弱调节NO2的合成，一种依赖于STAT6的底物竞争机制，也产生作用。Modolell和他的同事研究发现L-精氨酸酶的表达由巨噬细胞TH 2型细胞因子诱发，并且NOS2和L-精氨酸酶间的平衡与TH1型和TH2型活性有关。Hesse，Wynnhe及其同事把这个概念扩展到体内SEA诱发的肉芽肿形成，设计一个TH2型模式和一个与IL-12共同作用的免疫背离模式。至此，得出两个重要结论：第一，TH1型反应的抗炎和抗纤维化作用严重依赖于NOS2，如敲除小鼠的研究所证明。第二，INF-γ和IL-4/ IL-13各自对精氨酸酶和NOS2的活性表现相互的抑制。TH2型细胞因子在精氨酸酶的严格控制下，刺激巨噬细胞产生脯氨酸，一种重要的胶原前体。其他组也证明，在巨噬细胞活化模式的精氨酸酶表达诱导--相似与肝的和胞液的，而不是线粒体的--构成S. 曼蚊诱发的肉芽肿，并且被免疫细胞化学局限。然而，L-精氨酸酶代谢的替代代谢途径由巨噬细胞不同的活化构成，并且他们提供了与TH2型炎性反应联系和增强的纤维化的联系的一个潜在的解释。
Table 1 IL-4/IL-13诱导的巨噬细胞替代活化的标记物
标记物*
受体
内容
甘露糖受体 表达（蛋白质和活性），特殊配体胞饮和可溶性受体分泌增加。被INF-γ选择性减弱调节。
CD23(IgE 的FcR ) 过敏联系。INF-γ增强调节不同的FcRs。
CD163 参与肝球蛋白-血球蛋白清除。被IL-10增强调节可能有糖皮质激素，IL-4增强调节。
抗原
MHCⅡ类和一些粘附/
costimulatoy 分子（CD80/CD86） 被INF-γ增强调节。
MS1-HWMP 被INF-γ减弱调节。由选择性内皮细胞表达。
粘附因子
纤维粘合素接合不同的
ECM β1G-H3 糖皮质激素抑制表达。
趋化因子
AMAC1(CCL18) M1P1α样。也被DCs表达。被IL-10增强调节。
MDC(CCL12) 被INF-γ减弱调节。
TARC(CCL17) IL-4 /INF-γ以对抗模式结合STAT6/STAT1因素控制表达。
MPC1(CCL2) 在内皮细胞复杂诱生，而不在单核细胞内。
细胞因子
IL-1ra/ IL-1诱使受体 抗IL-1作用。
[IL-1， IL-6，TNF] 对抗LPS诱发的前炎性作用。
IL-10 依赖于LPS作用时间的不同而作用不同。
TGF-β IL-13刺激剂和活化TGF-β
代谢因子
L-精氨酸酶1 对抗NOS2。NF-γ/LPS诱发表达。
12，15-脂氧化酶 由IL-4介导PPARγ增强调节。 INF-γ抑制其表达。
产物
FIZZ1 抵抗素样分泌蛋白。 IL-4/ INF-γ以拮抗模式控制表达
Ym1/2 与可溶性甲壳质酶样外源凝集素紧密联系。IL-4/ INF-γ以拮抗模式控制表达。
[胶原]/MMP1[MMP9] 由TH2膜因子和人单核细胞GM-CSF分化的IL-4诱发。
*被增强调节标记物，除了用方括号表示的。大多数情况下，IL-4 和IL-13表现出相似的活性。我承认标记物仅归于IL-10和其他巨噬细胞灭活刺激，而不对IL-4。更多解释请见参考。AMAC1， 巨噬细胞替代活化相关的CC趋化因子1；DC，树突细胞；ECM，胞外基质；FIZZ1 ，在感染区1被找到；GM-CSF，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；INF-γ，干扰素γ；IL，白介素；IL-1ra，IL-1受体拮抗剂；LPS，脂多糖；MCP1， 单核细胞趋化因子蛋白1；MDC，巨噬细胞衍化趋化因子；M1P1α巨噬细胞炎性蛋白1α；MMP，基质金属蛋白酶；MS1-HWMP，MS1高分子量蛋白；NOS2，一氧化氮合成酶2；PPARγ，过氧化物酶体增殖活化受体γ；STAT，转录信号传输和转录激动剂；TACR，胸腺和活化调控趋化因子；TGF-β转录生长因子β；TH2，T 辅助2；TNF，肿瘤坏死因子。
Brombacher 和他的同事已经制成了巨噬细胞/中性粒细胞特异IL-4Rα缺乏（lysMcre， IL-4Rα-1flox）小鼠，并且最经试验了两种疾病模型--brasiliensis钩虫感染和硕大利什曼原虫感染。有完全IL-4Rα缺乏的小鼠不能以驱虫功能祛除钩虫，并且TH2型反应和杯状细胞增生也受到损伤（C.Holscher st al.，未被公开的发现），然而选择性IL-4Rα骨髓缺乏对这些作用没有影响。相反，在BALB/c小鼠，骨髓细胞对宿主对硕大利什曼原虫的怀疑性的作用和IL-4Rα缺乏，与增加的TH1依赖巨噬细胞反应功能有关。他们推论出IL-4 或IL-13不仅通过减少巨噬细胞经典活化，同时抑制保护性TH1反应，刺激巨噬细胞和/或中性粒细胞作用于非治疗BLAB/c链对的硕大利什曼原虫感染的怀疑性。在骨髓靶性敲除小鼠， IL-4介导的STAT6磷酸化，MHCⅡ分子表达的诱导，LPS和/或INF-γ刺激引起的IL-4p40产生的抑制，IL-13介导的由LPS和/或INF-γ刺激引起的一氧化氮产生的抑制，损害巨噬细胞。受体缺乏小鼠对李司忒氏菌属感染的巨噬细胞IL-4没有抑制前炎性细胞因子（IL-12p40，TNF和IL-6，趋化因子CCL3，CXCL2，和CXCL1）。同样的，李司忒氏菌属感染的巨噬细胞的IL-4没有抑制一氧化氮产生或驱虫作用。控制实验证明，骨髓特异受体缺乏小鼠淋巴细胞反应没有被损害。这个重要的研究区分了IL-4和 IL-13介导的骨髓和淋巴功能，并提供了在体内感染和免疫病理的范围内来限定巨噬细胞经典活化的一个有价值的模型。
Fingure 2 活化的巨噬细胞对L-精氨酸的不同利用
白介素-4 （IL-4）和IL-13促进L-精氨酸依赖的鸟氨酸形成，并且最终成纤维细胞增殖和胶原生成。干扰素γ（INF-γ）加强一氧化氮合成酶（NOS2）的活性来生成一氧化氮并抑制精氨酸酶。GM-CSF，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；TNF，肿瘤杀伤因子。
一个经过试验的锥虫病小鼠模型已被证实在对巨噬细胞替代活化的作用探索是有意义的开始。锥虫brucei感染的早期由于巨噬细胞经典活化发展的特点不同而特点不同，然而，感染的后期和慢性感染，巨噬细胞替代活化发展，引起T细胞活化。替代活化的表现与损害的抗原相联系，而不是有丝分裂原和超抗原有关。用来建立替代活化的标记物，诱发高浓度精氨酸酶和低浓度硝酸盐，细胞环境和血浆高浓度IL-4和 IL-13，和IL-10。作者然后应用负向的杂交抑制来证实由不同巨噬细胞激活类型表达的已知的和未知的基因。他们表明FIZZ1(发现于感染区；也称RELMα)和Ym1在体内和体外巨噬细胞替代活化中被强烈诱发，还发现这种诱导依赖体内的IL-4并且INF-γ对拮抗IL-4和 IL-13对体内两种标记物的表达。FIZZ1是一种抵抗素样分泌蛋白，它的表达在过敏性肺炎的肺泡上皮和Ⅱ型细胞被增强调控，并且被报告能拮抗神经生长因子的作用。Ym1是一种甲壳质酶样分泌外源凝集素，它在肺泡空间和高活化肺巨噬细胞和巨细胞形成结晶。这两种巨噬细胞替代活化的新型标记物也通过感染了brugia malayi和旋毛虫的小鼠的巨噬细胞表达。最近微排列的研究证实Ym1是由小鼠腹膜巨噬细胞IL-4治疗高度减弱调控的，并且Ym1促进剂的分子特性引起许多STAT6反应因素的出现，这些反应因素的出现是体内细胞活化和在卵清蛋白处理的过敏小鼠模型必须的。一个关系密切的分子Ym2，在肺过敏时由IL-13诱生。Allen和同事已经用可比较的线虫类感染模型来研究巨噬细胞替代活化。
其它过程中巨噬细胞的活化
鉴于巨噬细胞的抗炎作用及在营养和修复过程中的可能作用，一些学者已经提出巨噬细胞的替代激活可能在健康和疾病过程中的炎症和非炎症过程中起到一定作用。这可能包括异体胎儿的耐受，修复（包括中枢神经系统，CNS）作用，动脉粥样硬化和肿瘤-宿主-基质间的相互作用。总的来说，这些研究缺少原位或分离后充分的巨噬细胞表型特异性，而且早期研究的实验模型也不是建立敲除小鼠上的。而且，替代激活的定义缺乏精确性，只是建立在广泛的免疫调节细胞因子，包括IL-10 和 TGF-β和M-CSF的局部表现的基础上。然而，巨噬细胞替代激活可能促进这些过程，这个假说值得进一步研究。
胎儿耐受
对于母体不排斥异体胎儿已经提出了许多假说。但此机理尚不清楚。胎盘，羊水和子宫中的巨噬细胞是很突出的，并且已经提出一个胎盘内有细胞因子环境的假说。最近，一个依据实验证据的很有吸引力的理论认为，局部的巨噬细胞在吲哚2，3加双氧酶(IDO)表达的增强调节下分解L-色氨酸，色氨酸是T细胞活化的一种必须氨基酸。应用这种酶的抑制剂可以引起对异体胎儿的排斥，而对同种同基因的胎儿则不能引起排斥。没有有力的证据说明局部的巨噬细胞通过TH2型细胞因子的调节促进胎儿的耐受。
创伤修复
巨噬细胞在创伤修复中起重要作用，它们促进纤维蛋白分解，死亡组织的清除，新血管的内生，调节成纤维细胞的补充，生长和结缔组织的重建。对T细胞活性的依赖不是必需的，但是T细胞可能间接影响相关的巨噬细胞功能。体内研究显示巨噬细胞替代激活与高度血管形成有关。仍需进一步明确这些巨噬细胞是否像在肉芽肿纤维化中那样，通过特殊的效应机制影响创伤修复。
中枢神经系统内的修复
巨噬细胞能够进入正常的中枢神经系统内，但对前炎症刺激没有反应，如局部注射的趋化因子，这与正常神经实质组织中存在一个潜在的局部抗炎环境相一致。这个环境能被一定程度的代谢性，感染性和免疫性的刺激所破坏，导致微神经胶质活化，以及单核细胞的进一步聚集，从而使巨噬细胞可能产生有害的代谢产物。在此，巨噬细胞替代激活能抵消细胞或体液免疫损伤和促进星形胶质细胞修复过程的证据同样不充分。
动脉粥样硬化
动脉粥样硬化是一种慢性疾病过程，表现在大动脉的脂质沉积和叠加血栓，最终导致血管堵塞，引起心脏病和中风。动脉粥样硬化目前被普遍看作是一种变化的炎症反应，在这个炎症反应中单核细胞衍生的巨噬细胞通过与内皮细胞，平滑肌细胞和血小板相互作用起到核心作用。氧化脂蛋白不受调节的摄取，产生动脉壁上泡沫样，充满脂肪的巨噬细胞。缺乏载脂蛋白E的敲除小鼠动脉内存在类似的泡沫样细胞及损伤。与M-CSF或趋化因子受体缺乏的动物杂交已经为巨噬细胞在损伤发展过程的主要作用提供了证据。在ApoE缺乏的小鼠，IFN-g通过对动脉壁的局部作用增强动脉粥样硬化，以及血浆脂蛋白水平的系统作用。TH2-型细胞因子和趋化因子人类疾病的晚期表现。这个理论需要实验证据的支持，即TH2细胞因子可能是通过替代激活巨噬细胞，促进纤维覆盖物的形成来促进动脉粥样斑块的稳定性，由此减少血管破裂和局部血栓形成的危险的作用来发挥作用的。过氧化物酶体增生剂激活的受体(PPARg)，通过增强12，15-脂肪氧化酶水平与IL-4活性有关。PPARg出现在巨噬细胞对脂类的炎症反应中。12，15-脂肪氧化酶是一种与花生四烯酸代谢有关的酶。
肿瘤
在乳腺癌，脑脊膜瘤和何杰金氏淋巴瘤等肿瘤中有巨噬细胞存在，有时还很多。例如，何杰金氏淋巴瘤中存在一种来源不明的特异性Reed-Sternberg细胞，它们表达CCL22和CCL17。这些趋化因子与CCR4结合，CCR4被极化的TH2细胞和单核细胞优先表达。研究细胞浸润发现TH2型和其它细胞因子，如M-CSF和血管内皮增长因子（VEGF）及局部的多种趋化因子，由肿瘤细胞和正常细胞结构性合成的。人类卵巢积水中的CCL18来自巨噬细胞，趋化因子通过巨噬细胞的表达由IL-4，IL-13，IL-10诱发。在肿瘤中，吸引TH2细胞或调节性T细胞（如CCL22）或TH-1细胞（如CXCL9和CXCL10）的趋化因子不同的生成与单核细胞相结合成为一体。肿瘤相关的巨噬细胞好像不能杀死已形成的肿瘤，甚至可能对初生的肿瘤细胞具有营养作用。通过与肿瘤细胞相互作用，基质的成纤维细胞和调节性T细胞能产生一种TH2极化表型的抗炎巨噬细胞。需要进一步研究分离肿瘤相关巨噬细胞，明确它们的表型，以及它们是否通过蛋白水解酶和/或由缺氧引起的血管形成，来作用于肿瘤的发展和转移。可能代表未成熟的骨髓细胞的替代激活的巨噬细胞亚群，已经在淋巴瘤耐受小鼠的脾脏被明确出来。它们可能导致NK细胞在肿瘤微环境中失活。一方面，这对于鉴别IL-4/IL-13 和IL-10/TGF-b/M-CSF/IL-6很重要，另一方面，这是巨噬细胞和树突细胞分化和对不同组织类型的肿瘤反应的额外调节剂。
治疗应用和结论
已经开始研究使用调节IL-13功能的抗体，可溶性受体或嵌合体蛋白质，作为肉芽肿纤维化的可能抑制剂。在替代激活的巨噬细胞限制组织损伤和促进修复情况下，它还可能帮助增加自身的活性，如能稳定动脉粥样硬化的斑块。像我已经研究的，把巨噬细胞替代激活限制定义为由IL-4或和IL-13引起的调节将提供更精确定义的治疗目标。然而，还需要大量的实验工作去明确替代激活的巨噬细胞对发病机理的复杂作用。需要研究天然识别受体APCs在指导TH1/TH2型细胞的获得性免疫反应中所起的作用，应区分IL-4/IL-13和IL-10在巨噬细胞表型调控方面的关系，特别是涉及免疫增强和免疫抑制作用的对比。急需更好和新的标记物用来原位分析替代激活巨噬细胞，以及分离细胞的FACS(荧光分光光度计细胞分类器)分析。总之，在体内观察到的APC表型的复杂性需要与体外的异种性相联系。这些知识作为广泛的信使RNA和蛋白质分析的基础和更多选择性治疗的操作基础，对于理解巨噬细胞和树突细胞群在一定生理和病理条件下的动态变化非常必要。
