宋向凤 译
新乡医学院微生物与免疫学教研室
摘要 类风湿关节炎（RA）和系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫失调性疾病，且在女性中占优势。RA和SLE对性激素的应答是不同的，雌激素和妊娠能缓解RA的发展，但却促进SLE的发展。妊娠能改善大约75%的RA患者的症状，但在产后6个月90%的病人又复发。RA被认为是一种T细胞介导且以Th1为主的应答性疾病，妊娠能诱导Th1细胞向Th2细胞的转变，增加抗炎症性细胞因子IL-4和IL-10的产生，这可能有助于妊娠对RA的缓解。对SLE患者进行的前瞻性研究表明约50%的妊娠患者都有发作的经历，但却无疾病恶化的指标参数。狼疮性肾炎、抗磷脂抗体的出现及前妊娠失败史均能增加妊娠期间并发症的风险和胎儿的死亡率。妊娠期间雌激素和孕激素的显著增加似乎加重依赖于体液免疫应答如狼疮性肾炎的SLE的临床表现。刺激免疫应答的另一种因素是垂体激素催乳素。研究发现SLE病人的PRL水平升高，并与疾病活动性相关，泌乳时的高PRL血症可能影响SLE和RA的产后情况。
促性腺激素和性激素与免疫系统以一种复杂的方式相互作用，在自身免疫的发展过程中涉及到神经内分泌功能的改变。类风湿关节炎（RA）和系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫失调性疾病，且在女性中占优势，它们有相同的临床特点和重叠方式产生自身抗体。然而它们对性激素的应答是不同的，雌激素可以缓解RA疾病的进展，妊娠可以显著抑制疾病的活动性。妊娠期间SLE可以发作且外源性高剂量的雌激素应用可以加重SLE的病情。这篇文章综述了这两种疾病与妊娠之间的相互作用，重点在于疾病患者妊娠过程中性激素的作用。
类风湿关节炎
类风湿关节炎（RA）是一种慢性、炎症性、自身免疫性失调性疾病，病因不明，人口发病率为1~2%，男女之比为1：4。RA以对称性多关节炎和关节外临床表现为特点，包括皮下结节、肺部疾病、心包炎、神经疾病和血管炎。随着年龄的增加RA的发病率也增加。遗传学研究表明RA与HLA-II类如HLA-DR4、DR1和DR14有相关性。
生殖和生育
早期的研究提示了RA女性的生育力下降，然而一项病例对照研究并没有证实这些发现，这项研究确实发现了RA病人的生殖力下降。值得注意的是与对照组相比，大多数RA女性病人受孕时间延长（比例为1：4，95%CI，1.1，1.9）。除了不育以外，影响生殖力下降的因素很多，如排卵障碍、输卵管运输异常或植入异常、抗精子抗体或黄体分泌孕酮不足。
妊娠对RA的影响
早在1938年，Hench首次提出在妊娠期间RA的症状和体征均有所改善，他报道90%的女性患者其关节炎症状有所缓解，关节炎症状的改善和肿胀的减轻非常显著。
Hench的观察在以后的研究中得到了证实。一项包括345个病人的回顾性研究表明大约75%的病人都有关节炎症状的改善。前瞻性研究的妊娠数量较少，但却证实了在回顾性研究中的发现。3个包括33个妊娠病人的前瞻性研究发现77%的症状有改善或缓解，另一项65个病人的前瞻性研究报道只有60%病例有缓解。
关于类风湿因子的有无、致残程度和疾病的持续时间去预测妊娠的过程还未见报道。大多数研究都一致认为如果一个女性在第一次妊娠中症状有改善，她在以后的妊娠中也会有改善。
妊娠期间RA症状改善的时间
在Hench 原著中描述了大多数病人在妊娠早期即有RA症状的改善，其它的回顾性研究通常也证实了这种观察，在一项研究中评价了70例妊娠病人，在前3个月80%的病人的症状都有所改善，17%的病人在妊娠的中间三个月、3%的病例在妊娠的最后三个月有症状的改善。在一项前瞻性研究中发现大多数关节炎症状的缓解都发生在前3个月，在一些病人中妊娠的中后期也可观察到症状的改善。随着妊娠的进程，症状的改善将更完全。在一项研究中，症状有所缓解的大约1/2的病人其关节炎所有症状和体征都得到完全缓解且不服用任何药物。
分娩与妊娠并发症
关于RA病人妊娠并发症的问题还未见研究报道。回顾性和前瞻性研究均未报道有增加先兆子痫或早产的风险，但在挪威从1967年到1995年对所有出生的婴儿所进行的一项病例对照研究发现：与对照组相比，在炎症性类风湿疾病的女性其先兆子痫和早产的发生率都显著增加，相同的研究还发现包括RA的炎症性类风湿疾病的妊娠女性剖腹产的比率比正常要高。
产后母亲疾病的活动度
在妊娠期间无论关节炎症状是否有缓解，活动性关节炎都成为产后的一个特征。在一次对69个病人的评价中，36%的病人产后第一个月即有复发，69%的人在产后第二个月，85%的人在产后第三个月，98%的人在产后第四个月末有复发。最近的研究也有类似的报道。因此几乎所有的女性在产后3~4个月内都有疾病的复发。关节炎的发生未发现与行经的恢复或泌乳有关。
在一项回顾性分析中连续比较了100组妊娠的RA病人和未孕的RA病人阐明了妊娠不影响RA预后的问题。在有效容量、疾病活动度、外周侵蚀性关节炎、红细胞沉积率或血红蛋白上没有发现不同。
妊娠后果
没有证据表明RA的女性自发流产会增加。在一些小数量的妊娠患者的研究中没有发现RA与一个不利的妊娠后果有相关性，但在挪威医学出生登记处所进行的大型病例对照研究发现炎症性类风湿疾病女性其早产儿和小于胎龄儿的比率都有增加。一个分析药物治疗对妊娠后果的影响的前瞻性研究中发现活动性类风湿疾病的治疗其新生儿出生体重有所降低，其它未见研究报道RA妊娠其新生儿出生体重显著降低。
妊娠与RA发展的风险
几个病例对照研究报道：与经产妇相比，未产妇其形成RA的风险有所增加，未产妇与经产妇相比RA相对风险率分别是2.0，1.8和1.9，这种产次的保护效应可能延长数几年。两个总体基础上的前瞻性研究发现经产妇并没减少RA的风险。
妊娠和产后RA的发作
RA的最初发作会在妊娠期间，然而3个病例对照研究所阐述的妊娠期间初次发作RA的比率不一致，分别为0.2~0.6。
在1953年Oka提出产后前3个月RA的初次发作是增加的，最近的两项研究也证明了产后第一年RA发作的风险显著增加。Silman等发现产后前3个月RA的风险增加5倍多，Brennan和Silman阐述了母乳喂养的女性初次妊娠后的第一年RA的风险的放大倍数并推论PRL的水平增加是一个前炎症性作用。
妊娠所致的RA症状的缓解和产后加重的可能机制
关于妊娠期间RA症状的缓解研究显示它可能是多因素的。妊娠和雌激素治疗能诱导产生一种α-2妊娠相关蛋白（PAG），在一些研究中显示PAG的水平变化与妊娠时缓解的时间及产后疾病活动性的反复有正相关性。在一项对8个病人妊娠和产后的研究中表明疾病活动性与agalactosyl IgG的百分数有相关性。
在母亲对胎儿HLA抗原的应答性和妊娠期间RA缓解的相关性的研究中发现：母-胎之间的HLA-II抗原（HLA-DR和DQ）的差异与妊娠时关节炎的缓解具有显著的相关性，这可以解释为HLA-II类抗体对关节炎具有调节效应或胎儿HLA多肽对母亲的T细胞库有影响。
来自于人和动物的实验证据都支持这一观点：妊娠可使Th1和Th2之间的平衡被打破，从而引起细胞因子的改变。在母胎接触面之间可以产生多种细胞因子，且在维持妊娠上起者一个重要的作用。有研究表明妊娠期间母体血清中IL-1、IL-6的水平增加，与此同时，在妊娠女性中，IL-6和TNF-α可溶性受体和IL-1受体拮抗剂也增加。这些变化依赖于血清皮质醇浓度的增加以及性激素（雌激素和孕酮）水平的升高，皮质类固醇能抑制几种前炎症细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-8、IL-12和IFNγ）。妊娠期间淋巴细胞生成孕酮受体且释放一种称之为孕酮诱导的封闭因子性蛋白（PIBF），PIBF有很强的抗NK细胞活性，PIBF阳性淋巴细胞分泌IL-10。
RA被认为是一种T细胞介导和Th1应答性疾病。抗炎症性Th2细胞因子的变化及可溶性受体对前炎症性细胞因子的抑制可能有助于妊娠性疾病的缓解。来自于妊娠女性的外周血细胞的研究证实，IFNγ和IL-2的下调，IL-4、IL-10的上调。在RA病人与健康人比较以及RA病人中怀孕与未孕的比较发现在整个血液中IFNγ的产生是下降的。
妊娠和产后神经内分泌的变化可能有助于疾病活动性的波动。产后RA形成的风险与母乳喂养之间的相关性提示了可能有催乳素的作用，RA病人有催乳素的分泌失调，与此一致，产后用溴隐停（抑制催乳素的分泌）治疗可以抑制胶原蛋白所诱导的关节炎的恶化。另一项在小鼠体内的研究显示外源性雌激素的应用对产后胶原蛋白诱生的关节炎有所减轻。因此，一种雌激素代谢产物可以以相同的方式通过抑制血管生成和内皮NO的产生而阻止关节炎，后者的效应不能被预期，因为2-甲氧雌[甾]二醇在人体中只是以很低的浓度出现。
系统性红斑狼疮（SLE）
SLE以免疫复合物介导和Th2细胞型细胞因子产生过多为特点，这种病以生育年龄的女性为发病高峰，青春期后，女性以9：1占优势。与健康人群或非生育年龄人群相比，在生育年龄形成SLE的女性高4.2倍。
生育
通常SLE女性其生育力不会受到损害，除非有非常严重的疾病或处于终末期肾疾病。延长环磷酰胺治疗能诱导卵巢功能障碍，其效应是剂量依赖性的且与年龄增加呈负相关。
妊娠对母亲疾病的影响
在1950年和1980年间，人们对在妊娠期间SLE病情的恶化比缓解更普遍的多的观点已经认可。Garsenstein和他的同事所进行的第一个前瞻性研究中发现：几乎1/2的SLE病人都有变化，大约1/3的病人在妊娠的前8周有发作，在其他的时间发病人数则平均分布。妊娠期间SLE是否发作仍然是一个争论的话题。在1984和1996年所进行的6个前瞻性研究和一个病例对照研究中其中3个发现发作率增加，3个推论妊娠期间并不发作，这6个研究在研究设计、病例选择以及发病的定义上均不相同。
SLE发作的表现没有被系统阐述，较大的系列研究表明：肾脏、肌与骨骼系统和血液学的变化是最有可能发生的，而关节炎则被妊娠所抑制。对皮肤黏膜损害区的观察反映了将其归因于妊娠或SLE本身的可变性。Mintz报道有84%，而其他的人则发现妊娠期间是减少的或没有变化，来自大多数前瞻性研究显示只有一小部分妊娠病人遭受严重的SLE并发症。总之妊娠时SLE发病与非妊娠时相比并不更严重。
狼疮性肾炎的妊娠效应
在早期的报道中将目前存在的或过去有狼疮性肾炎史作为妊娠的禁忌症。肾功能的恶化甚至母亲的死亡均有报道。近年来对于狼疮性肾炎病人其妊娠对肾功能的影响的研究发现SLE缓解期怀孕的病人其肾炎的发作风险是较低的。在一项有15个妊娠患者的调查报道中，17%的人肾功能都有短暂的恶化，8%的人有永久性损害。由于妊娠增加了肾小球滤过率，所以蛋白尿是普遍的，但血尿和管型尿无证据。同样，抗DNA抗体阳性的病人的比例并没增加。狼疮性肾炎病人频发高血压，但只在20%的患者是永久性的。狼疮性肾炎的预测来自于妊娠时活动性肾脏疾病、高血压和140μmol/l以上的肌酸酐水平。一个显著蛋白尿的肾病综合征，如果无严重的高血压、肾功能正常，那么预测将是一个有利的结果。
先兆子痫是妊娠的一个主要的风险因子，据报道在预先有肾脏疾病的SLE病人中，30-50%可能发生。毒血症与活动性狼疮性肾炎之间的鉴别是困难的，但却是重要的，因为它们的治疗是不相同的。这两种情况下均可发生补体（C3、C4、CH50）水平的下降、血小板减少症、蛋白尿症。旁路途径的补体活化产物C4a、C5a、Ba、Bb和C1s-C1抑制复合物在活动性狼疮性肾炎是异常的，但没有先兆子痫。一个活动性的尿沉积、抗DNA抗体的滴度的升高和活动性的SLE的临床综合征都提示是肾脏疾病发作，而尿酸和肝脏酶的增加则对毒血症更有意义。有时鉴别妊娠毒血症和狼疮性肾炎的发作是不可能的，也可能在同一个病人同时存在这两种情况，那时其治疗应当是十分小心的。
胎儿和新生儿的后果
回顾性研究和前瞻性研究都证明了SLE病人怀孕后胎儿死亡率的增加。在1959-1980年所进行的回顾性系列烟具中发现胎儿死亡的百分数在8%-41%之间，平均为28%。两个回顾性的病例对照研究发现SLE病人胎儿死亡率比正常人高1.5-2.5倍。抗磷脂抗体的出现进一步增加了这种风险，其它的未经选择的前瞻性研究也发现类似的胎儿死亡率，只是在正常人群上面的数字稍微小一点。胎儿死亡的重要因素是以前和现在存在的肾疾病、活动性SLE、抗磷脂抗体以及前妊娠史。一些研究发现抗SSA阳性的病人具有较低的胎儿的死亡率。
SSA通过胎盘或抗SSB抗体均可导致新生儿狼疮综合征，它是以暂时的皮肤狼疮和先天性心脏传导阻滞为特征，而血细胞减少症、贫血和肝炎是综合征较少的表现。母亲的疾病活动性或抗-SSA/SSB的滴度与该综合征无相关性，也不是SLE发展的必要条件。新生儿狼疮的皮肤表现和造血系统的异常是暂时的，生后数个月即可恢复，与此同时，母亲的抗体也从婴儿的循环中消失。先天性心脏传导阻滞虽然在SSA/SSB阳性的妊娠中占有不超过3%，但却带有新生儿发病和死亡的风险基础。
抗磷脂抗体与妊娠
抗磷脂抗体包含一组通过磷脂作为抗原而鉴定的抗体，其中aPL（抗心脂抗体）和LA（狼疮抗凝物）与多次妊娠失败、血栓栓塞和血小板减少症相关，他们共同构成所谓的抗磷脂抗体综合征。在30-40%的SLE病人中发现有aPL，但只有一小部分可形成抗磷脂抗体综合征。与aPL相关的最严重的并发症是动脉或静脉血栓形成，在妊娠期间或口服避孕药时可增加血栓形成的风险。
妊娠失败是与aPL相关的主要特点，包含习惯性自发流产和妊娠中期及后期的失败，后者是典型的抗磷脂抗体综合征。据报道，在aPL阳性的妊娠中胎儿死亡率为20%甚至高达90%。不管病人是否有抗磷脂抗体综合征或伴随有结缔组织病，在出生前aPL的升高是与增加的胎儿死亡相联系。
APL危及妊娠的机制至少部分上与胎盘功能异常相关。在人类和实验性动物的抗磷脂抗体综合征的胎盘病理学显示了大面积梗死、坏死或胎盘蜕膜管的血栓形成，而且蜕膜血管病理以螺旋动脉、内膜增厚以及关节病为特征，这和胎儿的损害相联系，然而胎盘异常是非特异的，它们在aPL女性和妊娠失败上的出现并不一致。
系统性红斑狼疮和妊娠期间的体液变化
妊娠是以孕激素和雌激素显著增加为特点。雌激素能促进B细胞的成熟和抗体的形成，能阻止滑液中巨噬细胞的凋亡和减少外周血细胞的凋亡，但不包括T细胞。雌激素的增加和雄激素的减少能促进小鼠红斑狼疮的发展及恶化，而雌激素的抑制则能减慢疾病的进程。两性的SLE病人均发现体内雌酮的羟化增加，产生更雌性化的代谢产物16-α-羟化雌酮和雌三醇。血清雌三醇水平的升高在女性SLE病人经常被发现，有时与疾病的活动性相关。有报道在红斑狼疮小鼠中雌二醇和它的类似物能促进雌激素受体的结合力增加，然而在人类是否发生雌激素受体表达和亲和力的改变仍然不清楚。
妊娠会导致细胞免疫应答的抑制，但却保护甚至促进体液免疫应答。理论上妊娠期间应该看到免疫复合物介导的肾小球肾炎的变化。Ratkay做了一个有趣的观察，在MRL-lpr小鼠中，雌激素的治疗抑制了关节炎，但却使肾小球肾炎恶化。在一项SLE病人的前瞻性研究中也有类似的发现妊娠抑制关节炎但却增加肾脏的发病率。
雌激素和孕酮在Th1/Th2平衡上有不同的调节效应。孕酮能促进人类T细胞产生IL-4和IL-10，因此促进Th分化。有研究显示：SLE病人的外周血对雌激素的应答会导致TNF-α分泌减少。因为 TNF-α是调节凋亡的主要因子之一，因此妊娠期间它的产生障碍可能干扰SLE病人体内活化的免疫活性细胞的程序性死亡而促进自身免疫。一些研究人员认为妊娠诱导的朝向Th2的转变对于部分SLE患者出现的发作是一个促进因子。
雌激素能促进催乳素（PRL）的分泌，PRL是一种垂体前叶腺细胞所分泌的多肽激素。妊娠期间PRL的浓度增加大约10倍左右，而产后哺乳期间则增加30倍。PRL除了对哺乳腺体的刺激作用以外，还对细胞的增殖和分化有一定的效应，在免疫系统上有多种效应，已经证明在T细胞、B细胞、单核细胞和脾细胞上有PRL受体。PRL能刺激免疫应答且在小鼠的狼疮性肾炎和其它自身免疫性疾病中起作用。一些研究人员已经发现无论是男性还是女性的SLE患者其血清中PRL水平都有所升高。在一些研究中，PRL的增加与疾病活动性的临床和实验室指标有关，在SLE病人中发现PRL的水平比正常对照组要高。在两个研究中发现临床和实验室疾病活动性的标识有明显的相关性，因此提示妊娠期间红斑狼疮发作与PRL密切相关。在小鼠的红斑狼疮研究中发现：妊娠、哺乳或假孕所诱导的生理性的高PRL血症能加重临床疾病和刺激抗体的形成，这种应答能被溴隐停（选择性抑制PRL的分泌）所阻止。
结论
妊娠的体液变化能抑制RA的活性，但加重SLE的症状，这可能反映了妊娠所诱导的Th2细胞的转变导致RA中的Th1细胞因子为主驱使的失调的改善的一个有利的效应。相反，相同的机制使Th2细胞因子如IL-4、IL-10的增加可能促发主要以体液免疫应答的SLE的表现。在两种疾病至少部分上产生的复发似乎与泌乳时PRL的大量产生有关，然而下丘脑-垂体和性腺激素以一种复杂的方式且和其它因子相互作用，因此有必要进行一种包括详尽的临床分析和RA、SLE病人妊娠及其产后的神经内分泌变化的前瞻性研究。
