这篇文章是《科学》杂志的一篇对两项研究报告的评论，读完这篇文章后，我们明白两个问题，1、MHC I类分子递呈给T细胞的肽，只是蛋白酶体降解细胞内蛋白质的副产品；2、蛋白的翻译可以不从起始密码子AUG处开始，可以不来自标准的阅读框。这是不是和教科书上不一样？
"现在我们应该习惯于进化的智慧"，是一篇关于活生物体将遗传信息翻译成多肽有多种途径的综述的开始语。自然一直是令人惊奇的，更使研究它的人乐在其中。本期杂志由 Schwab等和 Yin 等写的两份研究报告，说明脊椎动物免疫系统和它的病毒对手之间，在探测和隐藏它们基因组的肽翻译产物中的运作技巧。
适应性细胞免疫系统和肽的关系密切，通过它可以发现病毒和其它细胞内病原体的存在。CD8+ T 细胞负责侦察外源肽的工作。这些细胞表达一个克隆限制性受体识别MHC I类分子凹槽里8~11个残基肽。 实际上，在人类和其它有颚脊椎动物的所有类型的细胞都持续地将载有细胞肽的I类分子运到细胞表面。在称为耐受的过程中，直接识别I类分子-自身肽的T细胞或被杀掉或使其功能沉默，从而预防自身免疫应答。然而，随着病毒的感染，新合成的I类分子运输病毒肽到达被感染的细胞表面 。这里它们被肽-I类分子复合物特异性的非自身反应性T细胞识别。然后，活化的T细胞递送各种免疫效应分子来干预病毒的复制，或者通过残忍方式（杀死病毒感染细胞）或者用精细的手段（作用病毒感染细胞使其限制病毒的复制）。T细胞的重要特性之一是它们的感觉灵敏。大多数效应T细胞最终只能识别存在于靶细胞表面的一简单肽-I类分子复合物。
面对这样一个老练的对手，许多病毒采用一种游击战略，迅速从一个宿主转移到另一个宿主而不必对抗T细胞，T细胞需要时间去扩增其数量来处理才感染的细胞群。然而，EB病毒（EBV）和其它疱疹病毒一样，选择一不同的策略。该病毒可以长期存在于被感染的体内，隐藏在一定类型的细胞中，只有很少的时候才产生新的病毒体，然后再感染其它个体。EBV大多通过抑制它自己的基因表达来躲过T细胞的监视。然而，为了维持这种潜伏，它必须表达EB病毒核抗原1（EBNA1）。 该蛋白有一个甘氨酸和丙氨酸重复区(GAr)组成的氨基末端结构域，来防止被一种用于处理损伤或不必要的细胞蛋白的大分子聚集物-蛋白酶体所降解。被I类分子递呈给T细胞的大部分肽是这种降解的副产品。通过阻碍蛋白酶体对EBNA1的降解，GAr 区可以防止将EBNA1递呈给T细胞。
然而，Yin 等 (3)的研究显示，EBNA1仅仅阻碍蛋白酶体的降解并不能避免被免疫系统的"雷达"探测到。当EBNA1在它合成期间出现在核糖体上，Gar区就以一种目前还不清楚的方式干扰该蛋白的翻译。还不清楚为什么病毒选择这种方式来减少EBNA1的表达。一种可能是以这种方式调整翻译增加了Gar区防止肽产生的效率，也许减少了缺陷核糖体产物(DRiPs)产生的数量。
DRiPs是将遗传信息翻译成功能性蛋白的过程中存在着不可避免的缺陷的结果。它们可能占30分钟内被蛋白酶体降解的新合成的蛋白质中很大一部分（大约三分之一）。有越来越多的证据表明，DriPs是和I类分子结合肽的主要来源。 一个关键的问题是这个新合成即被迅速降解的蛋白质群的组成。仍然不清楚，这个群体中有多少真正代表短命肽(SLiPs) ，有多少代表各种形式的DRiPs -包括翻译正确而折叠错误的蛋白和由于转录或翻译准确度存在问题而产生的异常多肽。
Generating MHC class I peptides. Ribosomes convert genetic information conveyed by messenger RNA into proteins. Newly synthesized proteins are divided into two cohorts with distinct life-spans. About 70% of proteins are stable with an average half-life of 3000 min prior to degradation by proteasomes, whereas the rest have an average half-life of 10 min prior to proteasomal degradation. It is uncertain what fraction of the rapidly degraded pool are proteins intended to be short-lived (SLiPs) versus defective proteins (DRiPs). In all cases, proteins are degraded to free amino acids that are recycled into new proteins. A very small fraction of proteasome-generated peptides (perhaps 1 in 106) are presented by MHC class I molecules to T cells, frequently after further trimming by aminopeptidases. Most antigenic peptides are derived from DRiPs. The relative contributions of errors in folding, translation, and transcription to the DRiP pool are unclear. Yin et al. show that EBNA1 of EBV has an amino-terminal sequence that disfavors proteasome degradation and also reduces translation of its own message (3). Together, these features reduce the generation of EBNA1 peptides, enabling cells harboring EBV to escape immune surveillance. Schwab et al. show that ribosomes initiate translation in unexpected places, generating unintended translation products that contribute to DRiPs (2).
MHC I类分子肽的产生
核糖体把mRNA携带的信息转换成蛋白质。新合成的蛋白根据其寿命分为两群。大约70%的蛋白质在被蛋白酶体降解以前，其半衰期稳定在平均3000分钟，而剩下的在被蛋白酶体降解前，平均半衰期为10分钟。 还不能确定迅速降解的部分是SliPs对应的DriPs蛋白。在所有情形中，蛋白质被降解成自由氨基酸，这些氨基酸被重新利用进入新合成的蛋白质。蛋白酶体产生肽中很少一部分（约1/1000000）常常被氨基肽酶进一步修饰以后，被MHC I分子递呈给T细胞。大部分抗原肽是由DriPs衍生的。折叠、翻译和转录的错误与DRiP 池的关系还不清楚。 Yin等研究显示，EBV的EBNA1有一个限制蛋白体酶降解和减少对它自身遗传信息翻译的氨基酸序列. 这些特性减少了EBNA1肽的产生，是细胞隐藏EBV逃脱免疫监视。Schwab等研究表明核糖体在异常位置起始翻译，产生意外的成为DriPs的翻译产物。
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在人为修饰的病毒和肿瘤系统中，抗原肽能从宿主和病毒基因组的非编码区产生。Schwab等通过在插入基因的非翻译区中编码一个特定肽的转基因小鼠的产生，使这个发现更真实。在体外，这些肽特异性的T细胞能杀死来自该转基因小鼠的多种不同类型的细胞。这些T细胞必须是来自非转基因小鼠，因为转基因小鼠对这些肽已经产生耐受，这很清楚地显示了它的生物学意义。令人惊讶是合成该肽不是通过标准的蛋氨酸特异的密码子AUG或甚至通过一个非AUG误读为蛋氨酸来起始的。翻译是以一个空前的方式通过编码亮氨酸的密码子CUG开始的。
这些发现和以前的线索加在一起，对于细胞免疫和翻译遗传信息的一般过程有重要意义。 "peptidome" 是指来自宿主和病原生物基因组的被I类分子递呈给免疫系统的所有肽的组合，可能比我们以前想的范围要大。现在似乎在6个潜在阅读框（每条DNA链3个）的每一个中，所有的DNA序列都有可能产生肽，并且不是来自标准阅读框中的标准基因。另外，由于核糖体的跳跃， 肽可能来自相同或不同的阅读框中非毗邻的序列。免疫学家，特别是这些找寻被肿瘤特异的T细胞识别的逃避肽的免疫学家，将会因这新的结果而沮丧。他们在迅速增长的遗传"干草堆"里寻找一个肽"针"的工作将变的更加困难。 现在生物学家必须考虑这个可能性，就是细胞产生的具有潜在进化价值的多肽，储存有比以前认为的更多的信息。
这些发现提出的问题要比他们回答的问题要多的多。Schwab等在实验策略上有些特殊，偏向于基因的异常表达，那么这是真正基因的行为方式吗？多少翻译是这些非标准基因所为？ 在细胞中这种翻译产物多少有真正的功能？这些肽的翻译是为了肿瘤监视的目的，或者，似乎更可能是免疫系统利用一个预先存在的过程？这些是难题，要回答他们将需要由进化带给我们人类的所有智慧。
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作者：Jonathan W. Yewdell
