栾好江 译
美国国立卫生研究院 NIMH研究所
长期的研究均表明DC能够诱导幼稚T细胞(Naive T cell)增殖并分化为分泌细胞因子的效应T细胞。然而更仔细的观察发现不同的DC亚群在免疫反应中各有其独特的作用。随着对DC分工认识的进展，学者们意识到，DC细胞亚群并不能够完成每一项体外研究中发现的它们的功能。Allen (1)和Zhao (2)等的研究就是两个典型的例证：与我们认为的相反，郎罕细胞（上皮中DC的主要亚群）在激活皮肤病毒感染引起的T细胞介导的免疫反应中并不起主要作用。
130年前，Paul Langerhans在研究皮肤卓著的识别表皮刺激的功能时，发现了郎罕细胞--一群投射到表皮鳞状上皮层的细胞（3）。郎罕细胞来自骨髓，表达MHC II类分子，具有强大的激活幼稚T细胞的作用（4）。以前认为，郎罕细胞能够把表皮中的抗原转运到淋巴结并递呈给幼稚T细胞，并激活之。有充分的证据支持郎罕细胞向淋巴结的迁移；但是，很少有证据支持郎罕细胞能够把微生物抗原从皮肤转运到淋巴结并激活抗原特异性的T细胞。实际上，郎罕细胞在把注射到小鼠上皮中的颗粒抗原转运到淋巴结的作用可以忽略不计（5）。Allen和Zhao等的研究把诱导抗病毒T细胞反应的焦点从郎罕细胞转移到表皮DC之上。
ZHAO等用HSV（单纯疱疹病毒）阴道感染的小鼠模型表明，阴道上皮中郎罕细胞与病毒特异性CD4+ T细胞的活化无关（2）。而阴道固有层黏膜下DC（相当于表皮DC）却能够携带上皮层中的病毒抗原到排流淋巴结并递呈给CD4+T细胞。而郎罕细胞却转移到阴道腔，在T细胞活化（prime）中似乎不起作用，Allan等用皮肤HSV感染小鼠模型则对此提供了更有力的证据（1）。从感染上皮排流淋巴结中分离的郎罕细胞不能活化（prime）HSV特异性的T细胞，但CD8alpha+亚群却能完成这一功能。他们还通过骨髓移植制造了嵌合型小鼠，其皮肤中有能够递呈HSV的郎罕细胞和不能递呈HSV的CD8alpha+细胞。在此类嵌合型小鼠有活动性HSV感染时，郎罕细胞在提内并不能活化HSV特异性CD8alpha+细胞。
这些研究提出的首要问题是：郎罕细胞在体内的功能究竟是什么？骨髓移植后无炎症时，郎罕细胞稳固得锚定在表皮中持续数月之久。紫外线照射引起明显的炎症时，郎罕细胞被循环中的前体细胞代替，此过程在一定程度上依赖于它们表达的CCR2化学因子受体（6）。皮肤排流淋巴结中的有些DC可能来自淋巴循环。最近的研究表明郎罕细胞到达淋巴结中可停留数周之久（7）。
最近ITANO等研究了DC亚群是如何与CD4+T细胞相互作用的（8）。他们测定了抗原向皮肤排流淋巴结的动态迁移。同时，他们还测量了MHC-肽复合物的生成以及多能、抗原特异性T淋巴细胞的激活。他们以外地发现未被加工的抗原在接种后数小时内就达到排流淋巴结，这一分布并不需要细胞的介导。更重要的是，这些淋巴结中的DC能够摄取处理抗原，并激活抗原特异性的T细胞。抗原第二批向淋巴结的移动在24小时之后，由皮肤中表达高水平MHC的DC介导。尽管广泛的T细胞增殖是由第一批抗原诱导，但完成CD4+ T细胞的分化需要皮肤DC的存在。这一意外的发现使DC介导的T细胞活化更加复杂化：T细胞的完全分化可能需要TC与不同DC亚群的先后作用。此研究还提示：特定单一的激活测定（如T细胞增殖或细胞因子的生成）并不一定能够有效的检测到T细胞和DC亚群的相互作用。
DC来自血液迁移到组织中的单核细胞。循环中的单核细胞由大小和表型各异的细胞组成，包括不同亚群，它们可能具有不同的迁移模式或分化为特定DC亚群的能力。Geissman等发现表达CX3CR1受体的单核细胞为组织中巨噬细胞和DC的前体细胞。而CX3CR-、CCR2+的单核细胞被迁移到炎症区域（9）。 对Listeria Monocytogens 细菌感染小鼠炎症反应的研究表明，把单核细胞向感染脾脏的征集依赖于单核细胞上表达的CCR2受体（10）。在Listeria Monocytogens细菌感染的情况下，征集的单核细胞分化成的DC亚群（Tip）能够分泌肿瘤坏死因子并有诱导性的一氧化氮合成。然而，抗原特异性的T细胞反应的维持并不依赖于Tip DC亚群的存在，提示这一亚群DC同淋巴细胞一样，并不参与传统的幼稚T细胞的活化。
DC的特性包括：在MHC存在的情况下有效地递呈抗原、上调T细胞辅刺激因子的表达和活化幼稚T淋巴细胞。鉴于有些DC亚群在免疫反应中的重要作用，而T细胞活化并不依赖于某些DC亚群，我们有理由提出这样一个问题：为什么所有的DC均表达高水平的MHC和辅刺激因子？一种可能性就是特定的DC亚群只选择性地活化特定的T细胞亚群，其必然结果就是这些DC并不影响其他T细胞亚群。CD8alpha+ DC只活化CD8+ T细胞（11）,而CD8alpha- DC更倾向于活化CD4+ T细胞（12）等证据也支持DC功能的分工。Allan和Zhao等的研究表明CD8alpha+ DC把病毒抗原递呈给CD8alpha T细胞，而CD8alpha- DC却把病毒抗原递呈给CD4+ T细胞。这些结果明确表明淋巴细胞在上皮感染时对CD4+或CD8+ T细胞的活化不起作用。然而，我们还不能够排除淋巴细胞在激活其他T细胞亚群（如调节T细胞）或激活更传统的T细胞分化中的作用。无疑地，Langerhans将非常高兴的发现，他第一次描述表皮细胞130多年后，仍然有些东西需要我们去探索。
DC subsets guide T cell fate. Two models of how DC subsets direct differentiation of T cells into effector cells. (A) The progression of naïve T cells toward fully differentiated effector cells is guided sequentially by different subsets of DCs. The absence of a particular DC subset affects acquisition of a certain effector phenotype without necessarily affecting the priming and proliferation of naïve T cells. (B) Alternatively, each DC subset may participate uniquely in the priming of a T cell subpopulation, which differentiates and acquires one specific set of effector functions. In this case, absence of a particular DC subset prevents priming and differentiation of the corresponding effector T cell population.
图1 DC亚群操纵T细胞的命运
DC亚群如何指导T细胞发育成效应细胞的两种模式。(A) 幼稚T细胞完全发育成效应细胞是被不同亚群DC操纵的。一个特殊DC亚群的缺乏影响一定效应者表型的获得，而不影响幼稚T细胞的增殖和活化。 (B) 另外，每个DC亚群可以仅参与一个T细胞亚群的活化，分化和获得一项效应功能。在这种情形下，一特殊DC亚群的缺乏就防止相应效应T细胞的活化和分化。
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References
1. R. S. Allan et al., Science 301, 1925 (2003).
2. X. Zhao et al., J. Exp. Med. 197, 153 (2003)
3. P. Langerhans, Arch. Pathol. Anat. 44, 325 (1868).
4. G. Schuler, R. M. Steinman, J. Exp. Med. 161, 526 (1985)
5. G. J. Randolph et al., Immunity 11, 753 (1999)
6. M. Merad et al., Nature Immunol. 3, 1135 (2002)
7. S. Garg et al., Nature Immunol. 4, 907 (2003)
8. A. A. Itano et al., Immunity 19, 47 (2003)
9. F. Geissmann et al., Immunity 19, 71 (2003)
10. N. V. Serbina et al., Immunity 19, 59 (2003)
11. J. M. den Haan et al., J. Exp. Med. 192, 1685 (2000)
12. J. L. Pooley et al., J. Immunol. 166, 5327 (2001)
