徐玲 译 吴雪丰审校
（南京大学生命科学院医药生物技术国家重点实验室 南京 210093）
关键词：细胞免疫 肉芽肿炎症 保护 胞内感染
摘 要：细胞免疫是指当抗原存在时，引起特异性T细胞增殖，局部释放细胞因子，从而导致宿主产生免疫应答。细胞因子的激活和聚集是DTH（迟发型超敏反应）发展肿的关键性步骤。DTH过程与包含了T细胞和细胞因子的细胞免疫过程相似。巨噬细胞产生的IL-12和IL-18可使初始Th细胞分化成CD4 Th细胞，CD4 Th细胞通过Th1和NK细胞所产生的IFN-γ在DTH的表达和巨噬细胞的激活中发挥了重要作用。巨噬细胞的激活和聚集是通过"CD4 Th细胞－细胞因子－巨噬细胞"轴实现的。然而，DTH也会导致一些病理性的应答，如：肉芽肿炎症、钙化、干酪性坏死、空洞等。肉芽肿的形成通常是局部不可降解的产物滞留和DTH应答的结果。宿主抵御变异原如分枝结核杆菌时，也会发生DTH应答。细胞免疫/DTH像一把双刃剑，既能消除变异原，又会引起组织损伤。
引言
人类生存的环境中有大量能引起免疫应答的物质（变异原），接触这些抗原不仅能够产生保护性免疫应答，也可引起组织损伤。外源性的抗原存在于微生物、灰尘、花粉、食物、药物化学物品以及用于临床治疗的血清制品等物质中。这些外源性抗原所引起的免疫应答可表现为一些较为温和的反应，如皮肤过敏；也可表现为一些严重的潜在致病性反应，如过敏反应。这些不同的反应都可称为超敏反应。超敏反应是由抗原与抗体之间的相互作用引起的，也可由细胞免疫引起。
引起组织损伤的免疫反应可由外源性抗原激发，也可由机体内部因素激发。根据各自免疫学的机制不同，可将不同类型的超敏反应分类（表1）。
表1 超敏反应分类
类型 参加成分 临床病例
I 过敏反应 IgE，肥大细胞 荨麻疹，花粉病，支气管哮喘，过敏，食物过敏症
II 细胞毒性 IgG，IgM作用于细胞表面的抗原，补体，巨噬细胞 肺出血，肾炎综合症，疱疹，新生儿溶血，自身免疫性溶血性贫血
III 免疫复合型 免疫复合物，补体 局部过敏性坏死反应，血清病，链球菌感染后的肾小球肾炎，系统性红斑狼疮等
IV 迟发型超敏反应 T细胞，巨噬细胞，细胞因子 肉芽肿疾病，结核病和麻风，接触性皮炎，Mantoux反应，直接的细胞毒反应，移植物排斥和病毒感染细胞等
·I型反应疾病的免疫反应过程中释放一些作用于动脉的活血管物质和作用于平滑肌的致病物质，同时也释放使炎症细胞聚集的前炎性因子。
·II型反应所致的疾病中，血清中的抗体直接参与对细胞的损伤，从而导致靶细胞的吞噬、降解。
·III型反应又称免疫复合型超敏反应，通过血清中抗体与抗原的结合活化补体，部分补体又引起嗜中性粒细胞释放溶酶菌或产生毒性自由基，从而导致组织损伤。
·IV型超敏反应包括了由致敏性T细胞介导的免疫反应所引起的组织与细胞的损伤。细胞免疫包括典型的由CD4 T细胞介导的DTH反应和由CD8 T细胞介导的直接细胞毒作用。无论是细胞内微生物抗原（尤其是结核分枝杆菌），还是一些病毒、真菌、原核细胞和寄生虫，这都是基本的免疫应答方式。对化学变异原的接触性皮肤过敏和移植排斥则属于其它类型的作用。
参与DTH反应的细胞
肉芽肿以经典的DTH反应为特征。DTH反应是"损害性"的细胞免疫。肉芽肿是慢性炎症应答所致的炎症，免疫应答中起主要作用的细胞是上皮状活性巨噬细胞。因此，肉芽肿可定义为一些单核细胞衍生物（如巨噬细胞.上皮细胞.多核巨细胞.熔合上皮细胞）的聚集，伴随或不伴随其他炎症细胞的出现。诱发肉芽肿的原存在于组织中，因为它们不溶或几乎不被溶解。不同变异原所致的各类肉芽肿疾病都有共同的组织病理学特征，即具有浸润的单核淋巴细胞。这些肉芽肿疾病包括感染性变异原引起的结核，麻风，梅毒，猫抓样病，组织浆菌病，球孢子菌病；非感染原引起的气胸，矽肺，铍中毒；和一些不明病原疾病：韦格纳肉芽肿，克隆氏肠炎，结节病。
DTH的细胞作用过程可被结核菌素的作用放大，这一作用在机体初次接触分支结核杆菌时可发生：未成熟的CD4Th细胞识别APC（抗原递呈细胞，如单核细胞，巨噬细胞）表面II类分子及其递呈的分支杆菌肽段。这一过程与CD4Th细胞被抗原递呈细胞产生的IL-12，IL-18和NK与Th1产生的r-干扰素激活而分化为Th1细胞的过程不同。因为DTH的表达很大程度上依靠Th1细胞所释放的细胞因子，因此Th1的诱导具有信号重要性（图1）。
DTH的效应分子
单核/巨噬细胞通过合成各种能在局部或全身激发和控制炎症和免疫的细胞因子来调节各种细胞内功能活动。当肺吸入环境中的抗原物质后，肺泡巨噬细胞成为第一道防线，然后这些巨噬细胞产生大量的细胞因子，其中包括趋化因子（IL-8,MCP-1,MIP-1a）。前炎症细胞因子（IL-1,IL-6,TNF-a）免疫调节因子（IL-10,IL-12）等。IL-8、MCP-1和MIP-12等细胞因子促使DTH反应中的嗜中性粒细胞，单核细胞，淋巴细胞等炎症细胞的聚集。此外，趋化因子又能活化炎症细胞使之浸润入受损器官。人血管中单核细胞优先产生的CC趋化因子对结核菌素，分支结核杆菌产生应答，从而诱导肉芽肿炎症的发生。炎症过程中产生的趋化因子决定了浸润物的范围，性质和持续时间。CC趋化因子促进了炎症部位单核细胞的聚集和活化。IL-1，TNF-a等前炎症细胞因子刺激了趋化因子从巨噬细胞等炎症细胞中释放，因此它们在整个过程中发挥非常重要的作用。
IL-12是Th1和NK生成IFN-r最有力的刺激因子，它也能刺激GM-GSF和TNF-a的产生。IL-12诱导未成熟的Th细胞中分化为Th1和Th2，接着又诱发细胞免疫从而导致DTH/肉芽肿的表达，在胞内病原（如分支杆菌）感染的应答中起保护性作用。IL-12在防御与稳定免疫应答整个过程中都发挥了重要的调节作用。（图2）
Th1与Th2在DTH中的表现
根据抗原刺激后产生细胞因子的不同，已分化的CD4Th细胞被分为Th1和Th2。Th1细胞产生IFN-r，抵御胞内病原。Th2细胞产生IL-4，IL-5，IL-10，IL-13，介导体液免疫和过敏反应（如图1）。这些Th细胞的分化依赖于细胞因子刺激的基因编码。IL-12活化的stat4在Th1细胞功能发展的全过程中是必需的。相应的IL-4活化的stat6在Th2细胞的分化过程中也是必需的。在炎症过程中产生的趋化因子决定了胞内浸润的范围，性质与持续时间。Th1细胞表达CC趋化因子及其受体：CCR5(连接MIP-1a，MIP-1b和RANTES)，而Th2细胞表达CCR3（连接eotaxin-1，eotaxin-2和MCP-3）。趋化因子及其受体间的相互作用导致极化Th细胞向受损部位的迁移和活化。
此外，因为聚集的单核/巨噬细胞粘附于受损部位，粘附分子在肉芽肿炎症中发挥重要作用。事实上，分支杆菌，血吸虫，异质体等引起的损伤局部均能检测到细胞间粘附分子-1及其配体。前炎症巨噬细胞产生的细胞因子（如IL-1和TNF-a）可刺激粘附分子的生成。所以，细胞因子/趋化因子和粘附因子在DTH/肉芽肿过程中形成一个复本的分子内相互作用的网络。
DTH引起的组织损伤
DTH是抵御胞内病原的主要防御性机制。胞内病原包括分支杆菌，真菌，某些寄生虫，也可存在于一些移植排斥反应和肿瘤免疫中。但DTH除保护性作用外也可引起疾病，如肉芽肿炎症，纤维化，干酪样坏死，空洞样结构（如图2）。细胞免疫可导致病理性和保护性两种不同结果。此外，肉芽肿可发展成纤维化和组织连结，结果引起受损部位器官功能的丧失，如慢性呼吸功能障碍。由APC产生的IL-12是细胞免疫和DTH反应中的重要介质，它能调节肉芽肿炎症和抵御分支杆菌，产生保护性免疫应答。IL-12能刺激IFN-γ，TNF-α，GM-CSF的生成，后者可激活巨噬细胞、NK细胞以及原Th细胞。IL-12参与炎症反应和对病原体的防御，因为IL-12是细胞免疫表达过程中的初始因子，因此细胞免疫也能发挥双重作用，既能清除感染，又能引起组织损伤。炎症细胞和细胞因子间的相互作用在损伤初期起到了重要作用。
肉芽肿炎症中DTH反应的抑制
细胞免疫和/或DTH是肉芽肿炎症中的重要形式。例如，分支结核杆菌感染局部发生的肉芽肿炎症中同时发生了DTH反应，在感染后2－3周对结核菌素的皮肤反应中呈阳性。超过25％的肺结核病人在初次作结核菌素皮肤试验时呈阴性。这个比例在结核菌的传播过程中也在增长。无反应性是指缺乏正常的DTH反应或缺乏T细胞对各类抗原的非特异性应答或缺乏T细胞对特定抗原的特异性应答。非特异性抗原无应答通常可发生在结核病、结节病的肉芽肿患者。通过实验性小鼠模型可以证实无反应性发生于肉芽肿炎症的活性阶段。受损部位活化后包含大量肉芽肿炎症细胞因子如IL-1,TNF-α,巨噬细胞浸润抑制因子等。无反应动物表现出体内或体外的细胞免疫形式的减少。虽然肉芽肿的无反应性机制尚未明确，但对非特异性抗原的无反应性可能有三种解释：（1）受损部位效应细胞的分化，（2）过多趋化因子的聚集引起趋化梯度降低，和/或（3）细胞因子依赖性的下调。
结论
细胞免疫是指抗原存在时刺激局部产生细胞因子，而以特异性T细胞大量增殖为特征的宿主免疫应答。这些细胞因子吸引单核细胞从血液中聚集到受损部位并激活免疫过程。DTH就是包括了T细胞和细胞因子作用的与细胞免疫过程相似的免疫应答过程。当然，DTH能导致一些病理性应答，如肉芽肿炎症，钙化，干酪样坏死空洞等的形成，也能产生宿主对病原体的防御性应答。细胞免疫/DTH发挥了清除病原体和导致组织损伤的双重作用。
