史福军 译
（新乡医学院 组织胚胎学教研室 河南新乡 453003）
摘要：催乳素（prolactin, PRL）是一种多功能的激素，由垂体前叶及包括免疫细胞在内的其他多种垂体外成分合成。而且，PRL对于免疫系统中多种细胞和增殖和分化有广泛的影响，因此它实际上也是一种细胞因子。PRL受体（PRL-R）在整个免疫系统均有分布，并且也是细胞因子受体超家族的一员。PRL-R信号的传导有一系列信号分子参与，其中JAK2、Stat1和Stat5已经被较好的研究过。在PRL激活的T细胞中，PRL可以通过对转录因子基因、干扰素调节因子-1的作用而调节免疫反应。人PRL基因位于第6号染色体短臂主要组织相容性复合体（MHC）的附近。人PRL基因的多态性提示在SLE中有淋巴细胞性PRL的产生。轻度和中度的高催乳素血症（hyperprolactinemia，HPRL）已经证实存在于20%-30%的SLE患者，并与其他主动性疾病有关。HPRL可能在狼疮性肾病和SLE患者中枢神经系统病变中起作用。HPRL刺激机体产生自身抗体。这些证据PRL在自身免疫和自身免疫疾病，尤其是SLE中起到重要作用。
1．简介
催乳素（PRL）是一种拥有300多种功能的多功能激素，在垂体前叶生成并影响乳腺的生长和分化，其分泌通过多巴胺能途径进行调节。现在认识到PRL是一种细胞因子，并且可以在很多垂体外部位产生，如神经元、前列腺、蜕膜、乳腺上皮、内皮细胞、皮肤细胞和免疫细胞等。PRL对于保持免疫的效能很重要，并且在动物和人类的免疫反应中起重要作用。
2．PRL与免疫系统
已知PRL可以调节包括细胞的增殖、分化、血管生成以及抗凋亡和抗炎等多种细胞的功能。PRL的活性首先通过特殊的膜受体起动。PRL-受体（PRL-R）分布于整个免疫系统，属于细胞因子受体超家族的一员。该超家族还包括白细胞介素-2（IL-2）beta-链、IL-3、IL-4、IL-6、IL-7、生长激素（growth hormone，GH） 以及（促）红细胞生成素等。
2．1．免疫细胞生成PRL
Hiestand等首先认识到免疫细胞可能产生PRL。Montgomery等用代谢标记和免疫沉淀研究证实淋巴细胞PRL的存在，并且测定了它在Nb2淋巴瘤中的生物活性。培养的人胸腺细胞主要合成和释放3种分别为24、21和11kDa的PRL。27kDa的PRL由单核细胞合成而在Jurkat T细胞中发现的是25kDa的PRL。Sabharwal等的研究表明人外周血单核细胞合成和释放PRL。总之，有证据表明几种人类造血细胞和成熟免疫细胞合成PRL并/或表达PRL的mRNA从而有合成PRL的能力。所生成的PRL与垂体合成的一致，具有相似的生物学活性。
2.2. PRL对免疫细胞的调节和影响
1989年Hartmann等研究了在体外外源性PRL对淋巴细胞增殖的影响，其实验表明在培养淋巴细胞时加入PRL的抗体，明显抑制了这些细胞系从G1期向S期的转变。这种抑制可以通过加入纯化的PRL而不是GH而解除，说明了具有PRL特异性。Mukherjee等研究表明PRL可诱导淋巴细胞表达表面IL-2受体。其他的研究表明PRL在由IL-2起动的一系列反应的完成起一种必需的淋巴细胞生长因子的作用。体外用PRL处理的巨噬细胞可以增强一氧化氮（NO）和IL-1。巨噬细胞表达NO和IL-1在在脂多糖和PRL和处理下明显加强。PRL可以刺激IFN-gamma并可促进淋巴细胞中IL-2的作用。大量证据表明PRL对免疫反应和自身免疫有急性和慢性两方面的作用：PRL激活蛋白激酶K对T细胞增殖与IL-2有共同作用。PRL诱导IL-2受体的表达通过干扰素调节因子(IRF-一种转录因子基因)刺激IFN-gamma的生成。IRF-1是一种T细胞和B细胞分化和成熟的重要调节因子。因此，PRL刺激抗体的产生并与总淋巴细胞和CD2+淋巴细胞的百分比增高有关。
2．3 通过PRL-R的信号传导
PRL-R在多种细胞系均有表达。PRL-R的克隆对于理解这种多功能的激素/细胞因子多种子和组织中如何调节生长、分化、凋亡和细胞存活是非常重要的。不同靶细胞中PRL与其受体的相互作用导致了一系列细胞内事件的激活。
2．3．1 PRL-R与JAK2/Stat5途径相关联
Wilks等已鉴定了一个蛋白酪氨酸激酶的新家族，并命名为另类激酶（just another kinase， JAK）或两面神激酶（Janus kinase，即有两个激酶样区域）。转录的信号传导和激活因子（Signal transducers and activators of transcription, STAT）是参与细胞因子信号传导的另一个蛋白家族。JAK/Stat途径是信号传导途径的原型，所有血细胞生成因子/细胞的受体均使用此途径。PRL连接到PRL-R形成有活性的复合物，并会有JAK2和Stat5蛋白酪氨酸激酶的激活。激活的JAK2会将下游包括PRL-R胞内区域等目标磷酸化。Stat成员与胞浆及核内的蛋白相互作用而调节多种目的基因的转录。所有的细胞因子受体均与一个或几个JAKs以及Stat共同作用而在细胞内传导这种激素的信号。
2．3．2 PRL信号与多功能的IRF-1
IRF-1调节多种对介导免疫反应、宿主抵抗、细胞周期进程、肿瘤抑制及凋亡等至关重要的基因的表达。通过观察多功能的IRF-1基因和多种细胞中普遍表达的PRL-R的事实，Yu-Lee等设想PRL是通过JAK/Stat/IRF-1途径来调节多种组织和多种细胞的生物学活动以及免疫反应的多个方面。
3．PRL、免疫系统和系统性红瘢狼疮
高催乳素血症（Hyperprolactinemia，HPRL）已经证实存在于20%-30%SLE(Systemic lupus erythematosus, SLE)病例中，然而对HPRL与SLE活动期的关系却存在颇多争议。这种差异可能用不同的因素加以解释，比如：这些研究的统计学效力、患者的遗传异质性、用于SLE活动性参数的异同、抗-PRL抗体等。然而，新的证据证实血清PRL水平和SLE活动有显著相关性。
3．1 HPRL与罹病器官
新的报告认为HPRL于狼疮性肾炎、中枢神经系统、皮肤及关节等病变中确有存在。在狼疮性肾炎及神经精神性狼疮中HPRL与高水平的IL-6提示在SLE中免疫与神经内分泌系统存在一种双向的联系。活动性SLE患者PRL水平升高并有不同的分子量：11kDa和60kDa。最近的研究发现在非活动性SLE患者中130和23kDa的PRL的免疫活性及130-kDa的PRL类似物含量要比活动性SLE患者高10倍。
3．2 SLE中PRL与自身抗体
HPRL与数种自身抗体有关。在人和实验模型的SLE中，可证实HPRL与ANAs、抗-daDNA、抗心磷脂抗体、抗微粒体抗体以及低补体血症。在人和实验模型的SLE中HPRL与抗-dsDNA水平及肾小球肾炎的关系尤其引起大家的浓厚兴趣。在这一方面，一个有趣的实验表明对转基因鼠（这种对特定基因处理过的鼠比一般鼠更易罹患SLE从而便于制作SLE模型-译者加）的治疗中，雌二醇与溴隐亭（一种PRL分泌的抑制因子）联合治疗比单独用雌二醇治疗更好地降低了抗-DNA抗体的滴度和减少IgG在肾脏中的沉积。
PRL诱导正常和SLE中淋巴细胞的免疫球蛋白合成及抗dsDNA抗体的产生。以PRL刺激后，SLE情况下外周血单核细胞的自发生成IgG的程度对健康对照组明显要强。有趣的是，生理浓度的PRL（20ng/ml）要比100ng/ml浓度时的PRL更有效地诱导IgG产生。通过PRL、PRL-R、JAK2/Stat5途径相互作用而激活的T淋巴细胞会合成和释放包括IL-1、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和alpha-干扰素等一系列细胞因子，它们会刺激已活化的B细胞进行增殖和分化。这些发现支持PRL能帮助耐受的破坏的观点，而这种破坏是SLE的一个重要特征。
3．3．SLE、PRL和免疫遗传学
PRL基因位于6号染色体短臂的HLA区域附近。它全长约10KB，由5个外显子和4个内含子组成。PRL基因的具体位置是6 p22.2-p21.3，处于HLA C的远端。最近的研究发现在主要组织相容性复合体与SLE相关的基因中存在一种联锁不平衡。Stevens等的实验表明在淋巴细胞中有一种功能上很明显的多态性机制调节PRL启动子活动及mRNA水平。局部免疫细胞PRL水平的改变可能通过影响T细胞功能而导致疾病的进展。这一数据提供了解释先前所观察到的人类PRL与SLE进展关系的可能分子机制。
4．总结
过去几十年以及本世纪头几年积累的证据已经大大增加了我们对免疫系统中细胞的PRL、PRL-R、信号传导和基因多态性的认识。早期观察到的HPRL与活动性SLE的相关性也已经证实。对于基础的和临床的进一步观察和研究对于理解PRL在SLE和其他自身免疫疾病中所起的作用是至关重要的。
