李建强 译
(中国协和医科大学基础医学院 北京 100005)
要向CD8+T细胞提呈外源性抗原，树突状细胞需要特殊的"证件"。这个"通行证"可能是在病毒感染期间由I型干扰素提供的。
CD8+T细胞的活化需要通过其表面的TCR识别抗原提呈细胞表面的抗原肽-MHCI类分子复合物。在病毒感染期间，抗原肽通常来源于APCs胞浆中蛋白质的内源性合成。细胞质中的蛋白小体和多肽酶降解这些蛋白成为肽，之后被运输到内质网和新合成的MHCI类分子相结合并被运输到细胞表面。然而，多肽也可能是外源性的，是经过APCs内吞之后提呈的，即所谓的交叉提呈。通常认为在交叉提呈外源性抗原的过程中，树突状细胞是最有效的，但是要想交叉活化CD8+T细胞，树突状细胞还必须经历一次活化或认证的过程。在这个过程中，人们认为CD4+T细胞和树突状细胞表面的CD40L-CD40提供的信号是必须的。在本期《自然免疫》中，Le Bon et al.认为I型干扰素，主要是INF-α，是迄今为止树突状细胞介导交叉活化的又一个"通行证"，他还认为，CD8+T细胞的活化可能并不受CD4+T细胞提供的信号的约束。在交叉提呈中I型干扰素（IFN-α/β）的重要性的直接证据最初来自于以下实验证据：IFN-α/β缺陷小鼠,抗原和包含免疫刺激的CpG模体的寡核苷酸的合并物对CD8+T细胞的交叉活化的效率更低。用更直接的方法，Le Bon et al.证实：可溶性和细胞相关的卵白蛋白，或者和能诱导大量IFN-α/β产生的病毒（淋巴细胞脉络从脑膜炎病毒），或者和INF-α蛋白联合应用的时候，能增加CD8+T细胞的交叉活化。交叉活化后的CD8+T细胞产生IFN-γ，获得抗原特异的细胞毒活性，对表达卵白蛋白的牛痘病毒有极强的应答。最重要的是：在IFN-α/β受体缺陷的小鼠，交叉活化被抑制；交叉活化不受CD40和MHC-II类分子（也就是CD4+T细胞）的约束；交叉活化是由树突状细胞的直接刺激介导的。
尽管这些研究显示IFN-α在病毒感染时CD8+T细胞的交叉活化中是一个基本的因子，同时也提出了许多问题。IFN-α/β怎样特许树突状细胞进行交叉活化，该信号能使免疫性长期存在吗？IFN-α/β对于病毒相关抗原的交叉活化是必须的吗，如果是，病毒怎么引起IFN-α/β的产生以及从什么细胞产生？最后，在抵御那些妨碍IFN-α/β发信号或者仅诱导低水平IFN-α产生的病毒时，哪个信号确保成功的T细胞交叉活化？
I型干扰素最初被描述的抗病毒功能：限制病毒复制和快速诱导被感染细胞的死亡。在这些过程中，双链RNA是必须的，因为大多数干扰素可诱导的抗病毒酶（如dsRNA-依赖的蛋白激酶R），在其活化过程中利用dsRNA作为效应物或底物。然而，I型干扰素也发挥免疫调节效应。IFN-α增加NK细胞介导的细胞毒活性；活化γδT细胞；影响抗体产生，ThI和CTL的细胞活化；以及作用于树突状细胞从血中前体细胞的分化。感染流感病毒的单何细胞产生IFN-α，在穿越内皮后，分化成树突状细胞。IFN-α和前列腺素E2或者在炎症环境中释放的粒-单集落刺激因子一起，也引起单核细胞前体向树突状细胞的分化。IFN-α通过增加肽转运蛋白TAP-I的表达影响树突状细胞的特权，上调MHCI类分子，诱导它的自我分泌。IFN-α可能通过增加内体的处理，上调协同刺激分子和tool-like受体（TLRs；下面讨论）的表达，以及增大树突状细胞的发育能力，从而引起交叉提呈。通过在体内诱导感染细胞的死亡，既而增加抗原和突变因素的来源，如坏死细胞、凋亡小体、TLRs配体、热休克蛋白、β-防御子以及前炎症细胞因子，IFN-α可能对树突状细胞产生影响（图1）。Le Bon et al.报道，用卵白蛋白和IFN-α联合注射小鼠和用卵白蛋白单独注射的小鼠相比，脾脏树突状细胞刺激卵白蛋白特异的CD8+T细胞的分化的能力，前者仅稍好于后者。这些资料显示，IFN-α交叉活化能力的增加，不能单纯的通过增加抗原提呈能力来解释。这些树突状细胞或其他亚类的表型分析，有助于比较外源性IFN-α存在或缺失情况下，协同刺激因子的表达和成熟程度。
尽管一系列IFN-α的来源作者没有列出，浆细胞样的树突状细胞亚类在对许多病毒的快速应答中，是IFN-α的主要产生者。在感染流感病毒、HIV、Seidai病毒和单纯疱疹病毒后，每I05个浆细胞状的树突状细胞大约产生630，000IU的IFN-α。感染导致IFN-α自分泌的增加，干扰素调节基因的感应以及TNF-α、IL-1、IL-6和趋化因子的产生。作为一个结果，浆细胞状的树突状细胞成熟，显示增强的生长和上调CCR7的能力，CCR7能使DC迁徙到淋巴结。其它的树突状细胞也产生IFN-α。淋巴细胞脉络从脑膜炎病毒诱导CDIIc+树突状细胞产生大量的IFN-α，虽然速度很慢。不管是何来源，病毒感染后的IFN-α和另外的细胞因子的产生诱导未感染的髓样树突状细胞的旁路活化。尽管浆细胞样的树突状细胞被感染后有能力处理和提呈病毒抗原，它们活化或交叉提呈可溶性或特殊抗原的能力还有待确证。因此，最可能的情况是病毒诱导、DC产生的IFN-α，可能同其他的细胞因子联合，特许未感染的髓样树突状细胞交叉活化CD8+T细胞。
IFN-α在可溶性和细胞交联的抗原交叉活化时能克服CD4+T细胞的帮助的想法是很有吸引力的。包含CpG的寡脱氧核苷酸或细菌感染也以不依赖CD4+T细胞方式刺激交叉活化。然而，在没有CD4+T细胞的帮助下产生的记忆性CD8+T细胞对抗原的再次应答能力削弱或降低，其中也包括交叉提呈抗原的能力。在CD4+T细胞的辅助缺失的情况下，IFN-α的存在与否是否会使产生的CD8+T细胞具有相同的再次应答能力，要阐明这个问题，还需要进一步的实验。利用他们的小鼠模型，通过评估在CD4-和CD40-的缺陷小鼠中抗病毒的CD8+T细胞记忆性应答的保护能力，Le Bon et al.有机会来回答这个问题。
抗病毒时成功的T细胞活化需要直接的树突状细胞感染和/或未感染的树突状细胞的交叉提呈病毒抗原（尤其对于那些不感染树突状细胞的病毒或破坏树突状细胞功能的病毒；图1）。在两种情况下，树突状细胞都必须经历活化以确保T细胞的有效活化。IFN-α/β对于病毒相关抗原的提呈是否必须仍有待确定。然而，弄清楚病毒如何如此有效的诱导IFN-α/β的产生是很重要的。病毒包括一些保守的组分，病原体相关的成分，它们被存在于一定细胞上的TLRs家族识别。通过病毒的dsRNA和DNA，TLR3和TLR9的配体分别引发诱导细胞因子产生（包括IFN-α）和树突状细胞成熟的信号级联反应。IFN-α/β的产生与复制过程中产生的dsRNA的数量（DNA病毒通常比RNA病毒产生的量少）和病毒DNA中未甲基化的CpG序列的数量有关。人工合成的配体（imiquimod，resiquimodl和oxiribine），触发TLR7和TLR8，诱导IFN-α和IFN-β的产生。尽管TLR7和TLR8的天然配体还没有鉴定出来，合成的化合物在结构上与核酸有相似性。因此，一些研究人员建议TLR7和TLR8可能能认出病毒的成分和产物，或者诸如在炎症部位产生的氧化核酸这样的宿主成分。最后，介绍了不依赖TLR的IFN-α/β产生途径，它可能是通过蛋白激酶R介导的事件起作用。
尽管由浆细胞样树突状细胞或其它细胞产生的IFN-α可能促进感染IFN-α/β诱生病毒的交叉活化，什么信号保证T细胞活化以对抗那些阻碍IFN-α发信号或者仅仅诱导低水平IFN-α产生的病毒？例如，痘病毒可能是IFN-α的弱诱导者，因为它们产生抑制TLR发信号的蛋白质。此外，它们诱导不成熟树突状细胞（以及其它细胞）的凋亡并抑制其成熟。痘病毒诱导的凋亡可以导致炎症细胞因子的释放既而促进未感染树突状细胞的旁路活化，这可能是答案。已证明IFN-α可用于慢性丙肝和一些癌症（包括黑色素瘤）的治疗，但它固有的副作用和疗效之间在某些情况下是矛盾的。Le Bon et al.给出的结果不仅提供了对IFN-α行为方式的更深理解，而且描绘了发展其应用的途径。疫苗和IFN-α联合应用比其中一个的单独应用效果更好。诱导IFN-α/β释放的TLR配体正在被用作本地的目标APCs。确实，一些配体促进了共支配抗原的交叉提呈，既可以以交叉连接的形式，又可以作为一个融合的蛋白质。这些途径中最佳化的途径可能避免当刺激抗原特异的免疫的时候，IFN-α引起的全身效应。
