张晶 综述
暨南大学 医学院 微生物学与免疫学教研室
BCR是通过什么模式来传导信号给B细胞的呢？在现今的受体交联信号模式中，尚不能给予完整的解释，而且也不能解释BCR是如何能被那么多不同的抗原结构所激活。所谓受体交联信号模式，简单来说即BCR信号的发动是由本来两个分散的受体的相互交联而开始的，继而引起一系列的胞内蛋白酶级联反应，使信号由胞外转入胞内。当前，另一种BCR结构和功能的模式已经被提了出来。在这种模式中，BCR是由几个BCR亚基形成的特定寡聚结构复合体，它可以转导不成熟B细胞的阳性选择信号。而任何这种结构的破坏或形成的扰动都会阻止阳性选择信号的传导，进而转换为阴性选择信号。对于成熟B淋巴细胞，不成熟细胞的阳性与阴性选择信号的方式则提供其的维持信号和激活信号。BCR信号的传导需要蛋白酪氨酸激酶（PTKs）的活化，比如Syk和Lyn，和处于蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）的调控之下，例如含有Src同源性2（SH2）功能区的酪氨酸蛋白磷酸酶1（SHP-1）。实验证明，在shp1基因突变的小鼠中缺乏成熟的B细胞；这也许是由于阳性选择信号的缺无，或者联合有阴性选择信号的加强。还有些资料表明，阳性选择信号涉及BCR-Syk信号通路，SHP-1与其相均衡；而阴性选择信号由BCR-Syk-Lyn信号通路来介导，它被SHP-1暂时的抑制而放大。
BCR的寡聚物结构
BCR是由一个膜结合Ig分子（mIg）与其两侧的Igα-Igβ异二聚体组成的蛋白复合物，mIg与Igα-Igβ异二聚体的比率是1：2。然而这种1：2比率的复合体结构是从来没有实验直接证明过的。在新的受体信号传导模式中，则提出了另一种关于BCR寡聚结构的设想：BCR是由mIg与Igα-Igβ异二聚体以1：1的比例组成的寡聚蛋白复合物。相同的是，寡聚体中的Igα-Igβ异二聚体也带有同样的免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM）。在受体结构的前期的研究中发现，mIg重链的跨膜部分（TM）具有一段显著的序列，它含有25个进化高度保守的氨基酸，其中大部分是芳香族或具有支链的极性氨基酸。这段跨膜序列极有可能是以α螺旋的结构穿越细胞膜液性层的。在不同类别mIg分子中，其α-螺旋构型的其中一侧（TM-C）的氨基酸都是相对恒定和保守的。五种类别mIg的重链（αm γm δm εm和μm）都与Igα-Igβ杂二聚体相结合，这种相互作用也许就与TM-C中的亲水性氨基酸有关[10，11]。在α-螺旋构型中与TM-C相对一侧（TM-S）的序列是在每种mIg中则是特异的，但是也含有少数的亲水性氨基酸（图 1）。在μ链的TM-S区含有五个带有羟基的极性氨基酸（四个苏氨酸和一个丝氨酸）。而且这些结合有氢原子的亲水集团在膜的脂质环境中具有很大的排斥性，因而使它不能定位于膜中。那么这些亲水性TM-S氨基酸是形成何种特定的三级结构以避免与膜的脂质环境接触的呢？。这也许就涉及到了在mIg分子中重链二聚体的构象形成和/或寡聚BCR结构的形成。
那么证明BCR寡聚结构存在的证据之一就是在利用blue-native(BN)凝胶电泳研究表达含有标记的和野生型两种Igα分子的BCRs的B细胞中的Ig-α的酪氨酸磷酸化中得到的。当细胞被稍低于正常浓度的去污剂融解，提取BCRs，在BN凝胶中可检测到BCR中mIg:Igα-Igβ是成1：1比率的，而且还可以检测到相当于BCR用洋地黄皂甙溶解的基本结构几倍分子量的蛋白复合物，可初步说明BCR是形成寡聚的聚合物的。另一个有趣的发现是，如果使δm链的TM-S中亲水和芳香族氨基酸突变可以导致寡聚的IgD BCR复合物的缩小。再加上δm链和μm链的TM-Ss彼此间很大的不同（图 1）；根据这些也许可以认为重链的TM-S参与了BCR寡聚复合物的形成，而TM-C在五种重链中相对保守，则与Igα-Igβ分子的结合有关。因而解释了为什么IgD BCR和IgM BCR复合物形成各不相同的寡聚体，而不同于它们基本复合物形成的相似。以上这些结果，显然只是寡聚BCR结构存在的初始迹象，还需要更多的实验来认证。目前尚还不能分离出稳定的BCR寡聚体。
BCR的活化模式
一个寡聚的BCR结构就似是一个动力学复合体，依据它的活化状态，它的结构可以在紧密（闭合）型和非紧密（开放）型之间转换。
寡聚的BCR结构给解释BCR复杂的信号行为提供了一种引人注目的新模式。从现行模式来说，B细胞是由两个单体BCR复合物的交联来激活的。它是由于发现只有多价的或二价的抗体（Abs）才能激活BCR而提出来的。而且其他类型的受体也只能被二价抗体激活；因而使交联理论被认为是受体活化的普遍机制。例如，就红细胞生成素受体（EPO-R）来说，研究发现只有二价的抗EPO-R抗体才能激活受体，而单个的Ig-Ag结合片段（Fab）是不行的。这似乎是提供了一个证据表明EPO-R是一个被交联化所激活的单体。所以，当未结合配体的BPO-R外构域的晶体衍射结构揭示了一个预先形成的BPO-R二聚体时，这就成为了一个奇迹而不能让人们理解，而且当结合配体后，这个二聚体还发生了微细的构象上的变化。很明显地，这抗受体抗体在活化受体上的作用是被错误地诠释了。抗体与BPO-R结合后，不是交联了BPO-R，而是通过同时与受体两亚基的相互作用，稳固了BPO-R的活化构象,这样而模拟了BPO与BPO-R的结合。这个，毫无疑问是一个精细的过程，因为在研究中，许多检测的抗受体抗体中只有少数的可以激活BPO-R。因此，一个受体必须由二价抗体活化这样一个事实并不能清楚地说明这个受体是单体的，而且也不能说明它是通过交联活化的。
交联模式同样也不能明确解释BCR不同的信号方式。在未成熟B细胞上，BCR发出阳性或阴性的选择信号。那么在这两种BCR信号中有什么不同呢？是否是微弱的交联和强泛的交联介导的不同，若果真如此，又是怎样达到的呢？寡聚BCR模式则提供了一个简单的解释。按照这种模式来说，寡聚复合物一旦形成便能提供阳性选择信号，而由自身抗原或其他形式引起的这种寡聚结构形成的扰乱或障碍就可触发阴性选择信号（图 2a）。这种模式也同样就可以解释缺乏抗原结合部位的BCR为何依然能介导B细胞阳性选择信号的。只有近膜的恒定区和mIg的重链TM区域对于结合Igα-Igβ杂二聚体是必需的，而且对于寡聚BCR结构的形成也是必需的。因而可以解释为什么mIgD比mIgM具有更强更持久的酪氨酸磷酸化，实际上IgM BCR和IgD BCR复合物信号动力学的不同是对应于μm和δm重链的近膜区和TM区的不同的。
携带编码C-末端（胞浆部）截断的Igα或Igβ蛋白基因的转基因鼠显示其体内具有正常的前B细胞，但是缺乏成熟B细胞。这提示了截断的BCR是不能给出有效的支持信号的。然而，这些截断了的受体是超反应性的，因为它们可以被低于正常剂量的抗原触发。寡聚受体模式也能够解释BCR的这种行为。一方面，如果Igα和Igβ的胞浆部也参与复合物的形成，那么截断的BCR就不能形成阳性选择信号所需的有序寡聚结构。另一方面，截断的BCR的寡聚物比野生型受体的寡聚物更易于瓦解。这提示寡聚复合物内蛋白与蛋白之间的相互作用为BCR的信号触发设置了一个阈值。也有可能是在B细胞成熟的不同时期寡聚BCR复合物结构内聚力的程度随之改变，而为BCR的信号设置了不同的阈值水平。比如，这可以在生发中心反应过程内对高亲和力结合抗原的B细胞的选择发挥作用]。不同mIg类别似乎是形成不同的寡聚BCR复合物，因而在BCR信号激发的阈值水平上也就可能不同。
如今，越来越多的以前被认为是单体的受体，发现具有更为复杂的寡聚结构。淋巴细胞的抗原受体也是具有这样的可能性的。在寡聚的受体中，信号可以被更为严密地调节和放大。抗原受体寡聚物大概是通过不同受体亚单位的TM区之间的非共价作用而连接组成的。通常，这种受体结构都被去污剂的融合作用而破坏，因而，要用生化的手段证明其的存在还是一项艰巨的任务。其他的方法，像荧光共振能量转移（FRET）也许可以在活淋巴细胞上阐明抗原受体真正的实质。
