王慧娟 译
南京医科大学免疫学系
新近某项研究强调:热休克蛋白是免疫系统的警钟。热休克蛋白70(Hsp70)似乎可以通过影响内源性刺激剂诱导的免疫应答而促进自身免疫反应的发生。
免疫系统功能正常便可识别自己和非己。但自身免疫反应的发生往往是由于机体丧生这种识别能力,从而导致炎症反应和组织损伤。何以我们的免疫系统会失去此辨别本领呢?体外研究提示:坏死细胞释放的Hsp会促使其他处于静息状态的免疫细胞成为自身反应性免疫细胞。据此,Millar 等进行体内实验,研究表明Hsp70能够诱导小鼠发生自身免疫病1。他们的实验结果还提示,把特异地抑制自身免疫反应作为治疗靶标,并不影响免疫系统发挥必要的免疫防御功能。
T细胞在胸腺发育时就要被监测是否具有自身反应性,若存在表达自身反应性TCR的潜能,则被排除于T细胞库之外。尽管如此,我们的监测系统无法达到百分之百有效,一部分可能与自身抗原发生反应的T细胞还是会不可避免地侵入外周。
在外周另有机制可以有效控制这些自身反应性T细胞,使其不发挥作用,包括限制为T细胞活化所必需的协同刺激分子的表达、由调节性T细胞抑制T细胞介导的免疫应答。然而在某些患者,由于遗传因素和环境因素的综合作用,还是会导致自身反应性T细胞活化并造成组织损伤2。
鉴于此,了解T细胞活化的始动调控因素可能是揭开自身免疫之谜的关键所在。初始T细胞的活化需要专职性抗原递呈细胞(APC)递呈抗原,而且APC还通过分泌细胞因子和表达细胞表面共刺激分子(如B7和TNF家族成员)为T细胞提供活化信号。不成熟APC可以有效捕获抗原,但唯有成熟APC方可提供共刺激信号、分泌细胞因子,以启动和激发T细胞应答。
Toll样受体(TLRs)可以促进APC成熟。种系发育上高度保守的TLRs能够监控局部环境中的炎症性"危险"信号。最初据认为TLRs仅识别病原体相关的分子配体(PAMP),如脂多糖(LPS)3。但现已明确TLRs尚可识别受损伤细胞或坏死细胞来源的内源性信号4。这些内源性危险信号类似PAMP,可以促进APC成熟进而激发T细胞应答5。
Hsp70在细胞应激时表达上调,作为分子伴侣它可以促进细胞内蛋白质折叠和抗原递呈6。体外实验表明当Hsp70从坏死细胞释放,作用不同寻常。它促进功能最强的APC――树突状细胞(DC)成熟,这是一种危险信号7。一系列的研究都证实Hsp70可能触发免疫细胞的活化。
于是,Millar等学者提出下述疑问: Hsp70在体内是否也为免疫系统鸣响警钟?为了回答这个问题,他们以在胰腺表达gp的基因工程小鼠作为研究对象,gp是一种来源于淋巴细胞脉络从脑膜炎病毒(LCMV)的病毒核蛋白。该小鼠还表达针对gp某一区域结构蛋白gp33的特异性T细胞受体。研究者发现即使给予gp33肽段注射,小鼠仍然保持健康生存,然而当gp33与Hsp70一起注射,小鼠立即发生自身免疫性糖尿病,并伴随炎症反应和胰岛的T细胞浸润。
与LPS不同,Hsp70并不上调DC的协同刺激分子的表达,而是有助于APC刺激T细胞活化,其确切机制尚不清楚。
尽管LPS与gp33共同注射也可诱导糖尿病,但笔者证实LPS和Hsp70的诱导途径不同,gp33和Hsp70诱导糖尿病依赖协同刺激分子CD40而gp33与LPS的诱导体系则不需要。特别地,Hsp70在缺乏CD40时不能上调DC分泌炎症性细胞因子IL-12,而LPS刺激DC分泌IL-12并不依赖CD40。
Millar等学者的研究首次将体内两类典型自身免疫反应恰当地联系在一起。首先,已经明确是来自于坏死细胞的内源性信号促进自身免疫应答的发生;其次APC对内源性信号作出的反应激发自身免疫应答。
此项研究也留下这样一些问题,比如为什么Hsp70刺激DC分泌IL-12需要CD40而LPS不需要?尽管有一篇报道显示Hsp70结合CD408,但其他一些研究提示TLRs能介导APC对Hsp70作出应答9。而且,已有研究表明APC针对LPS和Hsp70刺激、介导IL-12产生的机制是通过同一TLR-TLR4来实现的9。由此可见,这当中的机制可能比预想的更为复杂。因而,接下来有必要考察在TLR4缺陷的转基因小鼠体内是否出现由Hsp70激发的自身免疫应答。
炎症反应产生危险信号进而触发自身免疫应答,目前对其始动因素尚不明确。正常细胞通过凋亡方式死亡,对DC的成熟是起抑制作用的10(图1)。内源性炎症因子(如Hsp70)要在感染或损伤造成的细胞发生坏死性死亡的时候被释放出来,一种观点认为因感染而出现的PAMP参与构成自身免疫应答的早期诱发因素,由此引发的细胞坏死使自身免疫应答持续存在。选择性地临床观察和Millar的研究结果――感染LCMV会诱发糖尿病,均支持这种观点11。尽管Millar的实验提示确有可能是内源性危险信号导致自身免疫应答中的炎症反应持续存在,但到底事实如何还有待深入研究。
存在诸多未知、有待解释,但同时这项新研究至少告诉我们一个有意义的现象:CD40在Hsp70诱导的自身免疫应答中必不可少,却非LPS相关的自身免疫应答所必需。它的实验结果提示APC可以通过CD40信号通路区分是内源性还是外源性的促成熟信号分子。如果今后的实验能够支持该项研究结果,那么CD40将可能作为自身免疫病干预治疗措施中的靶标,由此可以选择性地控制宿主针对病原体的免疫应答。
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