于1918—1919年暴发的西班牙流感夺去了5千万人的生命。导致这场流感大流行的病毒被称为“西班牙流感病毒”,也称“1918年流感病毒”。2007年1月18日,一项发表在《自然》杂志上的研究显示,这种病毒通过触发人体免疫系统的过激反应导致致命的肺部组织损伤。对于1918年流感病毒致病机制的研究,可能为各国研究人员防治未来流感大流行提供有益的帮助。(Nature 2007; 445:319)
加拿大公共卫生署的Kobasa博士领导的研究小组通过观察1918年流感病毒感染的猕猴发现，被感染猕猴表现出与感染高致病性禽流感病毒的患者非常相似的症状。为此，
.Kobasa博士指出:“H5N1型病毒可能引起非常严重的症状,而它的致病机制与1918年流感病毒非常相似。”
Kobasa博士领导的研究小组与来自美国华盛顿大学和美国威斯康星大学的研究人员合作,在加拿大公共卫生署高级别的生物安全试验室(BSL-4)中,根据DNA序列成功重建出1918年流感病毒。在此基础上, Kobasa博士比较了7只感染1918年流感病毒和3只感染H1N1型流感病毒(A/Kawasaki/173/01株)的猕猴样本。研究人员发现,两组动物之间最大的不同是,感染1918年流感病毒的猕猴表现出不可控制的过激的自身免疫反应,而这种剧烈的自身免疫反应并不随病程进展而减弱。华盛顿大学的Katze博士说,相对而言,3只感染H1N1型病毒的猕猴最初表现出强烈的免疫应激,但应激强度随着病毒被清除而逐渐减弱,“在强烈的应激反应出现之后,病毒被迅速清除。”而7只感染1918年流感病毒的猕猴的一般情况却随着严重损坏肺部组织的炎性反应的进展而继续恶化。在感染8天之后,研究人员不得不对这些猕猴施行了安乐死。
Katze博士说,该研究的结论是“免疫系统非但没有保护受高致病性病毒感染的个体,反而成为了致死的重要原因。”造成这一结果的病毒作用的机制尚不清楚,但研究者怀疑这一机制与一种被称为非结构蛋白(NS1)的病毒蛋白有关。而NS1也被证实调控着人体对H5N1病毒的免疫反应。
Kobasa博士指出,问题在于NS1是一种抑制人体免疫反应的干扰素拮抗剂,但在这一情况下,免疫反应却被过度激发。
研究人员称,NS1将成为未来研究的靶点。他们设想这样来设计一个实验,构建一个具有除NS1基因以外所有基因的1918年流感病毒,然后观察动物在感染这一病毒后的情况。
美国威斯康星大学的Kawaoka博士说:“我们知道1918年流感病毒在非人灵长类动物体内生长迅速,但我们不知道原因。这是我们目前需要研究的课题。”
研究人员指出,过度激发的免疫反应同样能够解释为什么1918年流感病毒不像其他病毒那样,更多的导致健康的青壮年死亡——因为他们的免疫系统应激更强烈。
为保证实验动物确实被感染病毒,研究者对这些动物用了大剂量的病毒,大约7百万感染单位。但是Kobasa博士说,这并不能解释1918年流感病毒的致死机制,因为其他的猕猴对病毒表现出正常的免疫反应。
用于此实验的病毒是根据1999年美军病理研究所的Taubenberger博士及其同事报告的病毒DNA序列在加拿大实验室中重建而成的。
Kobasa博士说,该研究提示,对于一场新的流感大流行,第一措施应该是使用抗病毒药物,这一方法虽然曾被提出,但应该更明确地将抗病毒药物与减轻炎症反应的药物同时使用。
美国得克萨斯大学西南医学中心的Loo和Gale博士指出,这项研究是备战潜在流感大流行的重要一步。他们说:“揭示宿主对1918年流感病毒的异常反应,只是了解导致流感大流行的病毒致病机制的第一步。”
在该研究配发的一篇评论性文章中,Loo和Gale博士强调,新的流感大流行是一个“真实而且持续”的威胁。人们必须更深刻地了解流感毒株的起源、传播途径和毒性,以及它们与宿主免疫系统间引发疾病的相互作用机制,这样才能消除这一威胁。
面对未来流感大流行:你准备好了吗?
Kobasa博士重建了这一历史上最危险的病毒之一,他说:“此项研究对了解1918年流感病毒十分重要,它可帮助我们更好地了解流感病毒以及它们引发流感大流行的潜在能力。” 领导美国威斯康星大学麦迪逊分校分析小组的Kawaoka博士指出:“我们在猕猴身上观察到的1918年流感病毒的特点,也是H5N1病毒的特点。在感染初期,这一过激免疫反应的机制就可能启动,但我们必须介入并阻断这一反应。”
英国东伦敦大学的传染病研究学者Cutler博士说:“了解这一过激的自身免疫反应发生的机制能够帮助我们找到新的方法来治疗这些疾病,这样我们就能够为未来可能出现的大规模流感做好准备。”
“在感染初期，这一过激免疫反应的机制就可能启动，但我们必须介入并阻断这一反应。”
英国国家生物标准研究所的Robertson博士支持重建H1N1病毒的决定。“许多流感病毒学家对于重建1918年病毒的实验很紧张,这一极度危险的病毒已经从地球上消失很久了。但是,我们不能否认,从这一实验中,我们获得令人兴奋的信息。这一实验也是我们了解这些高致病性流感病毒过程中的一个重要的里程碑。”
“免疫系统非但没有保护受高致病性病毒感染的个体,反而成为了致死的重要原因。”
“新的流感大流行是一个‘真实而且持续’的威胁。”
英文原文：
Aberrant innate immune response in lethal infection of macaques with the 1918 influenza virus
Darwyn Kobasa1, Steven M. Jones2,3, Kyoko Shinya5, John C. Kash6, John Copps8, Hideki Ebihara2,9,10,11, Yasuko Hatta12, Jin Hyun Kim12, Peter Halfmann12, Masato Hatta12, Friederike Feldmann2, Judie B. Alimonti2, Lisa Fernando2, Yan Li1, Michael G. Katze6,7, Heinz Feldmann2,4 and Yoshihiro Kawaoka9,10,11,12
Respiratory Viruses, and,
Special Pathogens Program National Microbiology Laboratory, Public Health Agency of Canada, Winnipeg, Manitoba R3E 3R2, Canada
Department of Immunology and,
Department of Medical Microbiology, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba R3E 3R2, Canada
The Avian Zoonosis Research Centre, Tottori University, Tottori 680-8550, Japan
Department of Microbiology, School of Medicine, and
Washington National Primate Research Center, University of Washington, Seattle, Washington 98195, USA
National Centre for Foreign Animal Diseases, Canadian Food Inspection Agency, Canadian Science Centre for Human and Animal Health, Winnipeg, Manitoba R3E 3M4, Canada
Division of Virology, Department of Microbiology and Immunology and
International Research Center for Infectious Diseases, Institute of Medical Science, University of Tokyo, Tokyo 108-8639, Japan
CREST, Japan Science and Technology Agency, Saitama 322-0012, Japan
Department of Pathobiological Sciences, University of Wisconsin-Madison, Madison, Wisconsin 53706, USA
Correspondence to: Yoshihiro Kawaoka9,10,11,12 Correspondence and requests for materials should be addressed to Y.K. (Email: kawaokay@svm.vetmed.wisc.edu).
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