7月11日，国际著名学术期刊《自然—免疫学》（Nature Immunology）发表了中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所戈宝学教授研究组的最新研究发现：自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)抑制性KIR受体通过与β-arrestin 2的相互作用调控杀伤活性以及小鼠对巨细胞病毒(MCMV)感染的敏感性。
NK细胞是天然免疫系统的关键组成部分，是与T、B淋巴细胞并列的第三类群淋巴细胞。NK细胞可非特异直接杀伤靶细胞，这种天然杀伤活性既不需要预先由抗原致敏，也不需要抗体参与。NK细胞杀伤的靶细胞主要是肿瘤细胞、病毒感染细胞、较大的病原体(如真菌和寄生虫)、同种异体移植的器官、组织等， 但不伤及正常细胞。另外，NK细胞还可以通过分泌细胞因子和趋化因子调节其他细胞(尤其是免疫系统的细胞)的活性，进而激活机体的获得性免疫系统。 NK细胞对靶细胞的杀伤作用是其细胞表面激活性和抑制性受体介导的信号在胞内相互作用，最后达到动态平衡的结果，与获得性免疫系统中的主力T细胞和B细胞的作用模式存在着明显的不同，但目前对这一过程的了解还十分有限。
戈宝学教授研究组博士后俞明灿等研究人员通过与生物化学与细胞生物学研究所裴钢院士研究组合作研究发现，NK细胞抑制性受体KIR2DL1可以和β-arrestin 2这一具有多重功能的信号蛋白特异性的结合，从而影响了KIR2DL1对酪氨酸磷酸酶SHP-1/ 2的招募。这些磷酸酶的底物包括一系列磷酸化蛋白，如FcRγ , ZAP70, Syk, PLCγ, LAT, SLP76和Vav-1等，磷酸酶使这些底物分子去磷酸化，阻碍细胞内激活性信号进一步向下游效应分子传导，从而抑制NK细胞的杀伤活性。 重要的是，在鼠巨细胞病毒(MCMV)感染小鼠模型中, β-arrestin 2敲除小鼠的病毒感染明显减轻，而β-arrestin 2转基因小鼠的感染严重程度却明显增加。上述研究结果揭示了生物体内调节NK细胞杀伤活性和病毒免疫的新机制，并且提示β-arrestin 2蛋白与NK抑制性KIR受体的结合有可能成为研发抗病毒治疗药物的新靶点。
该项目得到中科院“百人计划”，国家科技部“973”项目，中科院重点方向性项目，自然基金委以及上海市科委的资助。（生物谷Bioon.com）
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Nature Immunology，doi:10.1038/ni.1635，Ming-Can Yu, Bao-Xue Ge
An essential function for -arrestin 2 in the inhibitory signaling of natural killer cells
Ming-Can Yu1, Liu-Li Su1, Lin Zou2, Ye Liu1, Na Wu1, Ling Kong1,3, Zi-Heng Zhuang1,3, Lei Sun1,3, Hai-Peng Liu1, Jun-Hao Hu1, Dangsheng Li4, Jack L Strominger5, Jing-Wu Zang4, Gang Pei2 & Bao-Xue Ge1
Abstract
The inhibitory signaling of natural killer (NK) cells is crucial in the regulation of innate immune responses. Here we show that the association of KIR2DL1, an inhibitory receptor of NK cells, with -arrestin 2 mediated recruitment of the tyrosine phosphatases SHP-1 and SHP-2 to KIR2DL1 and facilitated 'downstream' inhibitory signaling. Consequently, the cytotoxicity of NK cells was higher in -arrestin 2–deficient mice but was inhibited in -arrestin 2–transgenic mice. Moreover, -arrestin 2–deficient mice were less susceptible than wild-type mice to mouse cytomegalovirus infection, an effect that was abolished by depletion of NK cells. Our findings identify a previously unknown mechanism by which the inhibitory signaling in NK cells is regulated.
