来自上海交通大学医学院，中科院上海生科院健康科学研究所的研究人员利用同种异基因小鼠骨髓移植模型研究，发现了移植物抗宿主病治疗新策略，这一研究成果公布在国际重要学术期刊Blood上。
领导这一研究的是张雁云教授，其早年毕业于苏州医学院，曾在日本东京大学医学部进修学习，目前任中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所研究员，研究组长。
移植物抗宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）是骨髓/造血干细胞移植后发生的最主要的排斥反应，是由于移植物中成熟的淋巴细胞被受者抗原递呈细胞活化后攻击受者组织，产生的全身性组织损伤。GVHD的高发病率和高致死率严重制约了造血干细胞移植的临床应用。移植前对受者的预处理所造成的受者体内炎症性环境被认为是GVHD发生的重要条件，而其中的机制尚不明确。
研究人员利用同种异基因小鼠骨髓移植模型研究发现，移植后受鼠体内细胞因子osteopontin（OPN）出现持续性的上调表达，以研制的中和性抗体体内阻断OPN能够显著抑制移植后GVHD的发生和发展。进一步研究发现，阻断OPN后能够抑制异体反应性T细胞的活化、迁移以及生存，从而减少致病细胞在靶组织中的驻留。更为重要的是，体内阻断OPN并不影响异体反应性T细胞介导的移植物抗白血病效应，这将有助于降低造血干细胞移植后的白血病复发几率。这一研究首次阐述了OPN与GVHD发生发展之间的相关机制，发现了GVHD治疗的重要靶点，为临床GVHD的防治提供了新的手段。
张雁云教授研究组曾获得多项重要成果，今年3月曾发文发现了脂代谢调节影响神经再生修复和神经机体免疫功能，首次揭示了CNS小胶质细胞的非经典激活形式及抗炎症效应及其相关分子机制。
脂代谢调节的紊乱会导致多种疾病的发生，但是其对神经再生修复和神经免疫功能的影响目前还尚不清楚。内固醇受体辅激活因子(SRC-3)是机体脂代谢调节中重要转录因子，研究人员发现，SRC3基因敲除小鼠较野生型小鼠瘦小，且其脂代谢水平较高。
研究人员利用SRC-3基因敲除小鼠构建实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型，发现基因敲除小鼠表现出对EAE诱导的耐受。其原因是SRC3基因敲除促进了炎症条件下中枢神经系统(CNS)中小胶质细胞处于一种非经典的激活状态，这些非经典激活的小胶质细胞通过上调抗炎症细胞因子IL-10的表达来对抗EAE诱导引起的CNS炎症，并促进了CNS少突胶质细胞诱导的髓鞘再生。
进一步分析相关的机制，发现这种非经典激活的小胶质细胞是由于SRC3基因敲除诱导了炎症条件下CNS中PPAR-β的升高引起的，也调节了神经干细胞的活化、增殖和分化。在此研究中，首次揭示了CNS小胶质细胞的非经典激活形式及抗炎症效应及其相关分子机制，也发现了调节影响神经干细胞活化、增殖分化及再生修复病理损伤的重要代谢分子信号途径，为神经干细胞再生修复损伤提供了新的思路。（生物谷Bioon.com）
生物谷推荐原文出处：
Blood DOI 10.1182/blood-2010-04-281659
Blockade of osteopontin reduces alloreactive CD8+ T cell-mediated graft-versus-host disease
Fang Zhao1, Yi Zhang1, Hao Wang2, Min Jin1, Shan He1, Yufang Shi3, Yajun Guo2 and Yanyun Zhang1,*
1 Key Laboratory of Stem Cell Biology, Institute of Health Sciences, Shanghai Institutes for Biological Science, Chinese Academy of Sciences and SJTUSM, Shanghai, China; 2 International Joint Cancer Institute, Second Military Medical University, Shanghai, China; 3 Department of Molecular Genetics, Microbiology and Immunology, Robert Wood Johnson Medical School-University of Medicine and Dentistry of New Jersey, Piscataway, New Jersey, United States
Abstract
Graft-versus-host disease (GVHD), a life-threatening complication after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, is caused by alloreactive donor T cells that trigger host tissue damage. The inflammatory environment inside recipients is critical for GVHD pathogenesis, but the underpinning mechanisms remain elusive. Using mouse model of human GVHD, we demonstrate osteopontin (OPN), a potent proinflammatory cytokine, plays important role in regulating activation, migration and survival of alloreactive T cells during GVHD. OPN was significantly elevated after irradiation and persisted throughout the course of GVHD. Blockade of OPN attenuated GVHD with reduced accumulation of donor T cells in recipient organs. Amelioration was the result of migration and survival suppression caused by anti-OPN treatment on donor-derived T cells for two reasons. First, OPN promoted the migration and infiltration of na?ve and alloreactive CD8+ T cells into host organs. Second, it also facilitated activation and viability of donor-derived CD8+ T cells via synergizing with T cell receptor/CD3 signaling. Finally, anti-OPN treatment retained graft-versus-leukemia effect of alloreactive CD8+ T cells. This study demonstrates, to our knowledge for the first time, the critical effect of OPN in the initiation and persistence of CD8+ T cell-mediated GVHD, and validates OPN as a potential target in GVHD prevention.
