经过12年研究，国家自然科学基金重大项目首席科学家、复旦大学免疫生物学研究所及苏州大学生物医学研究院熊思东教授领衔的课题组，带领其学生、项目主要参与者张伟娟博士等首次发现，人体血清中正常存在着一种可以与DNA结合的重要血清淀粉样蛋白P成份（SAP蛋白），并首次提出“SAP蛋白”具有治疗系统性红斑狼疮的新功能。相关研究成果已相继发表在最新出版的国际免疫学权威杂志美国免疫学会会刊《免疫学期刊》和国际著名公共科学图书馆综合期刊《公共科学图书馆—综合》（PLoS ONE）上。
两篇论文发表后，立刻引起国内外学者的广泛关注，最新一期的《自然》系列杂志Nature_Reviews RheumAtology专门刊发了国外专家对该成果的重要评述，认为“该研究提示：给系统性红斑狼疮病人补充SAP蛋白是一种新的治疗方法，它为治疗系统性红斑狼疮开辟了新的途径”。
系统性红斑狼疮是影响人群最广泛、最严重的自身免疫病之一，临床表现为面部蝶形红斑、发热、皮肤损害、关节肿痛、肾脏损害，半数病人还表现为狼疮肺炎、精神障碍等，最终多因器官功能衰竭导致死亡。系统性红斑狼疮发病率在全球不断攀升，发病率为35/10万，而我国发病率更高，达到75/10万。其中，虽然随着治疗手段进步，狼疮性肾炎病人5年生存率已从二十世纪五十年代的44%提高到目前的82%，但其平均寿命仅44岁。
系统性红斑狼疮临床表现和发病机制极其复杂，尚有许多不明之处，为临床针对病因的特异性治疗带来极大困难。因此，进一步研究发病机制和探讨临床治疗策略一直是世界免疫学和临床风湿病学工作者关注的重点问题。
熊思东课题组经长期研究发现，大量自身活化细胞的DNA成份释放并堆积在血清中，与系统性红斑狼疮疾病的发生、发展密切相关，而清除人体内过量堆积的自身活化细胞来源的DNA可能是特异性预防和治疗系统性红斑狼疮的新途径。
熊思东等在对大量狼疮病人和狼疮小鼠血清指标进行分析后发现，在狼疮病人和狼疮小鼠体内“SAP蛋白”的产生水平明显不足，在疾病的早期补充SAP蛋白可以有效预防狼疮包括狼疮肾炎等的发生，如果在疾病严重期补充SAP蛋白，则可以明显减少狼疮小鼠的组织的破坏并减轻肾炎症状。这一成果在国际上首次提出给狼疮病人补充SAP蛋白可以预防和治疗系统性红斑狼疮，可能是一种针对病因的特异性的、有效的治疗方法。
为了进一步寻找系统性红斑狼疮发病的根本原因和SAP蛋白具有预防及治疗效果的重要分子机制，熊思东等把关注焦点集中在对患者“杀伤力”最大的狼疮肾炎上。结果发现，与正常的小鼠肾脏相比，狼疮小鼠肾炎的组织中会出现大量的巨噬细胞。巨噬细胞是人体内重要的“哨兵”，正常情况下，它具有吞噬清除体内异物的功能，在肾脏中数量很少。但在疾病情况下，巨噬细胞可能会丧失正常的对机体的保护功能，而变成致病性巨噬细胞。熊思东等研究发现，给小鼠肾脏中补充“SAP蛋白”后，这种致病作用的巨噬细胞亚群明显减少，取而代之的是出现大量的具有保护作用的巨噬细胞亚群。这一新发现首次揭示了“SAP蛋白”在系统性红斑狼疮发病中和调控巨噬细胞分化类型转变中的关键作用。
研究成果为临床预防和治疗系统性红斑狼疮提供了一特异性的新策略，也为进一步研究系统性红斑狼疮的发病机制和寻找更有针对性的可靠、有效药物靶点奠定了理论基础。(生物谷 Bioon.com)
doi:10.4049/?jimmunol.1002315
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Macrophage Differentiation and Polarization via Phosphatidylinositol 3-Kinase/Akt–ERK Signaling Pathway Conferred by Serum Amyloid P Component
Weijuan Zhang, Wei Xu and Sidong Xiong
Macrophage differentiation and polarization is influenced by, and act on, many processes associated with autoimmunity. However, the molecular mechanisms underlying macrophage polarization in systemic lupus erythematosus (SLE) remain largely debated. We previously demonstrated that macrophage M2b polarization conferred by activated lymphocyte-derived (ALD)-DNA immunization could initiate and propagate murine lupus nephritis. Serum amyloid P component (SAP), a conserved acute-phase protein in mice, has been reported to bind to DNA and modulate immune responses. In this study, murine SAP was shown to promote macrophage-mediated ALD-DNA uptake through binding to ALD-DNA (SAP/ALD-DNA). Moreover, macrophage phenotypic switch from a proinflammatory M2b phenotype induced by ALD-DNA alone to an anti-inflammatory M2a phenotype stimulated with SAP/ALD-DNA were found because of PI3K/Akt–ERK signaling activation. Both in vivo SAP supplements and adoptive transfer of ex vivo programmed M2a macrophages induced by SAP/ALD-DNA into SLE mice could efficiently alleviate lupus nephritis. Importantly, increased IL-10 secretion, accompanied by anti-inflammatory effect exerted by M2a macrophages, was found to predominantly impede macrophage M2b polarization. Furthermore, neutralization of IL-10 notably reduced the suppressive effect of M2a macrophages. Our results demonstrate that binding of SAP to ALD-DNA could switch macrophage phenotypic polarization from proinflammatory M2b to anti-inflammatory M2a via PI3K/Akt–ERK signaling activation, thus exerting protective and therapeutic interventions on murine lupus nephritis. These data provide a possible molecular mechanism responsible for modulation of macrophage polarization in the context of lupus nephritis and open a new potential therapeutic avenue for SLE.
