来自澳大利亚沃尔特与伊丽莎医学研究所(Walter and Eliza Hall Institute)的科学家揭示关于免疫系统中细胞信号传导如何受到控制的新细节，而且鉴定出这种过程中潜在性新治疗靶标以便用来开发治疗严重性血液异常疾病的方法。
来自该研究所结构生物学、癌症与血液学部门的Jeff Babon博士和Nick Nicola教授研究了内部细胞信号传导蛋白JAKs(Janus kinases, 即Janus激酶)和SOCS (Suppressors of Cytokine Signalling, 即细胞因子信号传导抑制物)。
Babon博士说，这些蛋白对于血液系统维持和免疫反应是至关重要的。
Babon博士说，“JAK蛋白对血细胞中称作细胞因子的激素作出反应而被激活，并指导免疫细胞对传染和炎症作出反应。SOCS蛋白是2000年早期我们的研究所发现的，它提供一种不可或缺的‘负反馈(negative feedback)’反应从而阻止因JAKs变得过度活跃而导致疾病产生。”
Babon博士说，一种特定蛋白JAK2发生的突变与骨髓增生性疾病(myeloproliferative disease)的产生存在强烈的关联。
Babon博士说，“当JAK2发生突变时，它告诉细胞持续地分裂。一种血细胞类型过量产生，骨髓超限运行，从而导致其他细胞类型产生存在问题，这样最终会导致骨髓衰竭(bone marrow failure)。”
骨髓增生性疾病，如真性红细胞增多症(polycythemia vera)和原发性血小板减少症(essential thrombocytopenia)，是严重性血液异常疾病，在它们当中血细胞数量在骨髓中过多积累。它们可能是非常严重的而且有时还是致命的，可能还会演变为急性白血病。
根据2012年2月16日发表在《细胞》子刊《免疫》期刊上的这项研究，Babon博士、Nicola教授与同事James Murphy博士和Nadia Kershaw博士报道了一项关于蛋白JAK2和SOCS3如何相互作用的关键性发现。他们希望这项发现将导致人们开发出治疗骨髓增生性疾病的新策略。
Babon博士说，“在血细胞和免疫细胞中，SOCS3是JAK2蛋白的一种关键性抑制物，但是我们之前一直不知道这两种蛋白如何确切地发生相互作用从而抑制JAK2功能。我们吃惊地发现SOCS3结合到JAK2的一个独特位点上，直接抑制JAK2，而不是破坏其他分子。”
Babon博士说，这种发现可能导致人们开发出一种治疗骨髓增生性疾病的新类型治疗试剂。他说，“JAK2的SOCS3结合位点是该蛋白中人们之前尚未了解的一部分，可能被用作一种药物靶标从而开发出要比在当前用于抑制JAK2的临床试验中的其他药物具有更高特异性的药物。” (生物谷：towersimper编译)
doi:10.1016/j.immuni.2011.12.015
PMC:
PMID:
Suppression of Cytokine Signaling by SOCS3: Characterization of the Mode of Inhibition and the Basis of Its Specificity
Jeffrey J. Babon, Nadia J. Kershaw, James M. Murphy, Leila N. Varghese, Artem Laktyushin, Samuel N. Young, Isabelle S. Lucet, Raymond S. Norton, Nicos A. Nicola
Janus kinases (JAKs) are key effectors in controlling immune responses and maintaining hematopoiesis. SOCS3 (suppressor of cytokine signaling-3) is a major regulator of JAK signaling and here we investigate the molecular basis of its mechanism of action. We found that SOCS3 bound and directly inhibited the catalytic domains of JAK1, JAK2, and TYK2 but not JAK3 via an evolutionarily conserved motif unique to JAKs. Mutation of this motif led to the formation of an active kinase that could not be inhibited by SOCS3. Surprisingly, we found that SOCS3 simultaneously bound JAK and the cytokine receptor to which it is attached, revealing how specificity is generated in SOCS action and explaining why SOCS3 inhibits only a subset of cytokines. Importantly, SOCS3 inhibited JAKs via a noncompetitive mechanism, making it a template for the development of specific and effective inhibitors to treat JAK-based immune and proliferative diseases.
