来自美国加州大学旧金山分校的一个研究小组利用来自细菌的天然蛋白在免疫细胞中构建一种“暂停开关(pause switch)”，从而潜在地导致人们开发出更加有效和安全的免疫疗法来治疗诸如癌症和多发性硬化症之类的疾病。
这些“效应蛋白”是由一些细菌产生的，它们能够保护自己免受宿主免疫系统的攻击：它们侵袭宿主免疫细胞，关闭免疫反应足够长的时间以便允许细菌进行复制。
在这些于2012年7月22日在线发表在《自然》期刊上的新发现中，研究小组证实他们能够将这些效应蛋白从细菌中移走，并将它们导入酵母或人免疫T细胞从而在经过基因改造的细胞中构建一种“暂停开关”。最终，他们希望利用这种暂停开关开发出免疫疗法从而使得他们更加容易控制这些疗法，以便使得副作用最小化。
在此之前，已有大量实验利用免疫系统对抗癌症和自身免疫疾病，而且科学家们能够重新训练免疫系统来攻击患病细胞，但是如何以一种可控制的方式实施，还是一个问题。通常，当研究人员对T细胞进行基因改造以便用于治疗疾病，阻止这些细胞过度活跃的唯一方法就是插入编码一种“自我摧毁”开关的DNA，然后利用这种开关杀死细胞。而在这项新的研究中，研究人员开发出的这种新方法告诉这些细胞暂停下来，而不是杀死它们。
论文通信作者Wendell Lim博士重点开展关于构建一种细胞工具箱---刹车系统、油门和方向盘---方面的细胞工程研究以便科学家们将这种细胞工具箱整合到生物疗法当中从而更好地控制这些疗法和减少它们的副作用。
事实证明，细菌是提供这些工具的良好来源，它们有一系列机制而使得它们能够在宿主肠道或口腔内恶劣环境中存活下来。
这些新的发现证实两种细菌效应蛋白---鼠疫杆菌(Yersinia pestis)效应蛋白YopH和福氏志贺菌(Shigella flexneri)效应蛋白OspF---能够被用来重新激活细胞中的有丝分裂原蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)途径和对该途径进行微调。已知MAPK途径在免疫反应和调节与癌症相关的不受控制细胞生长中发挥着重要作用。
研究人员还证实在相同的细胞中，OspF蛋白能够被选择性地用来靶向几种MAPK途径中的一种，并且这种MAPK途径的活性只能通过新的蛋白合成来加以恢复，而这又进一步延缓宿主细胞产生免疫反应。(生物谷：Bioon.com)
本文编译自UCSF team engineers 'safety switches' for immune therapies
doi: 10.1038/nature11259
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Bacterial virulence proteins as tools to rewire kinase pathways in yeast and immune cells
Bacterial pathogens have evolved specific effector proteins that, by interfacing with host kinase signalling pathways, provide a mechanism to evade immune responses during infection1, 2. Although these effectors contribute to pathogen virulence, we realized that they might also serve as valuable synthetic biology reagents for engineering cellular behaviour. Here we exploit two effector proteins, the Shigella flexneri OspF protein3 and Yersinia pestis YopH protein4, to rewire kinase-mediated responses systematically both in yeast and mammalian immune cells. Bacterial effector proteins can be directed to inhibit specific mitogen-activated protein kinase pathways selectively in yeast by artificially targeting them to pathway-specific complexes. Moreover, we show that unique properties of the effectors generate new pathway behaviours: OspF, which irreversibly inactivates mitogen-activated protein kinases4, was used to construct a synthetic feedback circuit that shows novel frequency-dependent input filtering. Finally, we show that effectors can be used in T cells, either as feedback modulators to tune the T-cell response amplitude precisely, or as an inducible pause switch that can temporarily disable T-cell activation. These studies demonstrate how pathogens could provide a rich toolkit of parts to engineer cells for therapeutic or biotechnological applications.
