9月23日，国际顶尖学术期刊《自然 免疫学》在线发表了中科院健康所最新研究成果：肠致病性大肠杆菌EPEC通过其分泌蛋白Tir的ITIM基序，来抑制宿主的免疫反应，从而达到免疫逃避的目的。
人体的免疫系统是抵御病原体侵犯最重要的保卫系统，当细菌等病原体入侵宿主后，宿主的免疫系统即可产生免疫应答而最终消除病原体。但是，也有许多致病生物能在具有免疫能力的宿主体内长期存活。在长期共进化过程中，这些病原体在哺乳动物体内形成慢性感染，具有逃避宿主免疫反应的能力。
“聪明”的细菌是如何逃脱哺乳动物免疫系统进攻的呢？这一问题一直得不到明确答案。中科院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所与同济大学的科研人员经过长期对宿主与病原体相互作用的研究，发现了一个细菌逃避宿主免疫反应的新机制。
肠致病性大肠杆菌（EPEC）是一种重要的致腹泻病原体，每年在发展中国家可导致数十万儿童死亡。目前还缺乏非常有效的方法对其进行预防和治疗。EPEC的Tir蛋白具有和宿主免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）类似的基序。健康所博士生严大鹏在戈宝学研究员的指导下，以此为切入点，通过分子生物学、细胞生物学和小鼠疾病模型等多种研究手段，发现Tir蛋白通过III型分泌系统进入宿主细胞后，依赖ITIM的磷酸化和细胞内的酪氨酸磷酸酶SHP-1相互作用。Tir蛋白和SHP-1的结合促进了SHP-1与细胞内具有激活免疫作用的TRAF6蛋白的结合，且能够有效抑制TRAF6蛋白的泛素化。研究同时发现，Tir蛋白的ITIM可以抑制EPEC引起的宿主促炎症细胞因子的表达，以此来抑制小鼠对抗Citrobacter rodentium（EPEC感染人体的小鼠模型）感染所产生的免疫反应。
研究发现，除了EPEC 的Tir蛋白，来自肠出血性大肠杆菌EHEC的Tir蛋白以及来自EB病毒的LMP2A蛋白等含有ITIM的蛋白，都可以和SHP-1相互作用，提示该研究所发现的机制很可能是病原体逃避宿主免疫反应的一个普遍机制。科学家认为，病原体中含ITIM的蛋白可以抑制宿主的天然免疫反应，为病原体蛋白在免疫系统中的致病机理提供了新的分子基础，更为开发感染性疾病新的治疗方法提供了重要理论依据。
该课题获得国家自然科学基金委、国家科技部的经费资助。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1038/ni.2417
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Inhibition of TLR signaling by a bacterial protein containing immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motifs
Dapeng Yan, Xingyu Wang, Lijun Luo, Xuetao Cao & Baoxue Ge
The protein Tir (translocated intimin receptor) in enteric bacteria shares sequence similarity with the host cellular immunoreceptor tyrosine-based inhibition motifs (ITIMs). Despite the importance of Tir in pedestal formation, relatively little is known about the role of Tir and its ITIMs in the regulation of the host immune response. Here we demonstrate that Tir from enteropathogenic Escherichia coli (EPEC) interacted with the host cellular tyrosine phosphatase SHP-1 in an ITIM phosphorylation–dependent manner. The association of Tir with SHP-1 facilitated the recruitment of SHP-1 to the adaptor TRAF6 and inhibited the ubiquitination of TRAF6. Moreover, the ITIMs of Tir suppressed EPEC-stimulated expression of proinflammatory cytokines and inhibited intestinal immunity to infection with Citrobacter rodentium. Our findings identify a previously unknown mechanism by which bacterial ITIM-containing proteins can inhibit innate immune responses.
