2012年9月27日 电 /生物谷BIOON/ --近日，纽约大学医学院研究人员领导的一个研究小组在研究导致炎症性疾病如克罗恩病、多发性硬化和关节炎的Th17细胞中取得了新进展。论文作者、约约大学基因组学和系统生物学Richard Bonneau副教授说，研究人员已经发现数百种新的基因都参与调控这些细胞的功能。这项研究的结果可以作为一个知识框架，帮助我们设计新的治疗方法以治疗各种免疫系统疾病。
这些细胞被免疫学家称为T细胞，T细胞在对抗感染中发挥关键作用。但T细胞也可诱发炎症和组织损害，在几种常见的炎症性疾病进程中起一定作用。T-细胞也是以免疫细胞为基础的开展癌症治疗的关键。分子免疫学和病理学教授Dan Littman博士说：我们一直在努力明白是什么让炎症性T淋巴细胞如此特别。它们既可以保护我们抵抗微生物，同时又有可能引发自身免疫性疾病。
研究人员表示很幸运能够形成如此一个团队包括了免疫学、计算生物学和基因组学方面的专家来共同解决这个难题。在此之前，我们只知道影响这些细胞功能的少数几个基因，现在我们知道了数百个新的基因。我们希望可以针对一些新的分子治疗这些疾病。
相关研究结果发表在最新一期的Cell杂志上，论文揭示了这些细胞通过庞大的监控网络如何调节自身基因组。这项研究侧重于辅助性T细胞17（Th17细胞）以及它们是如何调节数以千计的染色体区域基因产物的合成。Th17细胞先前已被证实与炎症性疾病有关，一些其他研究也发现Th17细胞数百个基因在促炎症性疾病中发挥一定作用。这项新的研究将这些有关的基因与细胞发育时间表，并最终使他们一体的综合模型类分析基因是如何相互作用。
为了探索这些细胞的内部工作原理，研究人员利用一种系统生物学方法重点测量多个生物分子以捕获多个细胞生物体基因的相互作用。例如，在本研究中的一个数据集包含了基因表达、染色质结构或基因染色体相互作用、基因组的位置等信息。
研究人员采用了统计技术从大量的数据中开发了一个网络模型，为了验证计算机建模的准确度，进一步进行了小鼠动物实验。研究人员建立的计算机模型确定了几个人能影响超过2000个基因表达，在调节Th17细胞中发挥重要作用的候选基因。这些基因作为Th17细胞中基因表达或抑制的调节开关，是潜在的炎症治疗新靶点。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1016/j.cell.2012.09.016
PMC:
PMID:
A Validated Regulatory Network for Th17 Cell Specification.
Maria Ciofani, Aviv Madar, Carolina Galan, MacLean Sellars, Kieran Mace, Florencia Pauli, Ashish Agarwal, Wendy Huang, Christopher N. Parkurst, Michael Muratet, Kim M. Newberry, Sarah Meadows, Alex Greenfield, Yi Yang, Preti Jain, Francis K. Kirigin, Carmen Birchmeier, Erwin F. Wagner, Kenneth M. Murphy, Richard M. Myers, Richard Bonneau, Dan R. Littman.
Th17 cells have critical roles in mucosal defense and are major contributors to inflammatory disease. Their differentiation requires the nuclear hormone receptor RORt working with multiple other essential transcription factors (TFs). We have used an iterative systems approach, combining genome-wide TF occupancy, expression profiling of TF mutants, and expression time series to delineate the Th17 global transcriptional regulatory network. We find that cooperatively bound BATF and IRF4 contribute to initial chromatin accessibility and, with STAT3, initiate a transcriptional program that is then globally tuned by the lineage-specifying TF RORt, which plays a focal deterministic role at key loci. Integration of multiple data sets allowed inference of an accurate predictive model that we computationally and experimentally validated, identifying multiple new Th17 regulators, including Fosl2, a key determinant of cellular plasticity. This interconnected network can be used to investigate new therapeutic approaches to manipulate Th17 functions in the setting of inflammatory disease.
