2012年12月08日 讯 /生物谷BIOON/ --牙周炎是一种慢性牙龈疾病。当口腔中的细菌群落失去平衡而导致炎症和最终导致骨质流失时，这种疾病就产生了。当这种疾病变得最为严重时，它能够影响全身的健康。
细菌在正常条件下通过靶向一种分子受体而导致这种疾病。通过通过阻断这种受体，来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员如今证实在模式小鼠体内，他们能够它们患上牙周炎，以及当它们已患上时，阻止这种疾病进一步恶化。相关研究结果于近期发表在Journal of Immunology期刊上。
在之前的研究中，研究人员已证实导致很多牙周炎病例的牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)通过劫持白细胞上的一种被称作C5aR的受体而发挥作用。这种受体是补体系统的一部分。
通过劫持C5aR，牙龈卟啉单胞菌破坏补体系统，并使得免疫细胞更不可能清除牙龈组织感染。因此，许多牙龈卟啉单胞菌和其他细菌大量滋生从而导致严重性的炎症。根据去年的一项研究，经培育缺乏C5aR的小鼠不会患上牙周炎。
与此同时，其他的研究也已证实Toll样受体(Toll-like receptors, TLRs)---一组也激活免疫细胞反应的蛋白---可能与补体系统协同发挥作用。此外，缺乏TLR2的小鼠并不产生与牙周炎相关联额骨质流失，就像缺失C5aR的小鼠一样。
在这项新的研究中，研究人员想确定补体系统和TLRs之间的协同作用是否也在这种炎性牙龈疾病中发挥着作用。为此，他们注射两种分子---一种激活C5aR，另一种激活TLR2---到小鼠牙龈中。当只注射一种分子时，一天之后一种适度的炎性反应明显地产生，但是当两者一起注射时，炎性分子显著性地增加，而且它们的水平激增到比如果这两种受体的影响只是累加的情形时所期待的还要高。
这项发现提示着TLRs信号在一定程度上参与与补体系统之间的交谈以便提高炎性反应。为此，研究人员想知道只阻断其中的一种受体是否能够有效地阻止允许牙龈卟啉单胞菌和其他细菌滋长和导致疾病的炎症。
为了测试这种假设，研究人员和一种阻断C5aR活性的分子并且注射到小鼠牙龈中以便观察它是否能够阻止牙周炎产生。他们注射这种被称作C5aRA的受体拮抗剂到感染上牙龈卟啉单胞菌的小鼠体内。注射C5aRA能够在很大程度上阻止炎症并且急剧地降低炎性分子的水平和完全地阻止骨质流失。当感染上牙龈卟啉单胞菌两周后给小鼠注射这种拮抗剂时，这种治疗仍然是有效的，它能够百分之七十地降低炎性症状和抑制将近70%的牙周骨质流失。
因为并不是所有的牙周炎病例都是由牙龈卟啉单胞菌导致的，所以研究人员也想观察一下C5aRA是否能够有效地阻止或治疗由于其他因子导致的这种疾病。为此，他们放置一根结扎丝线(silk ligature)到一组小鼠的单颗臼齿附近。这根结扎丝线不仅阻断唾液的自然清除作用，而且也能够让细菌附着到结扎丝线上，从而导致大规模的细菌堆积。这种细菌堆积快速地(在5天内)导致小鼠产生牙周炎和骨质流失。
研究人员随后在这些小鼠体内注射C5aRA到已被结扎的臼齿附近的牙龈组织中，同时利用其余的小鼠作为对照研究。他们发现，相比于没有活性的C5a受体拮抗剂类似物，这些注射C5a受体拮抗剂的小鼠产生的炎症和骨质流失至少降低了50%。
这些研究结果让研究人员有更大的自信相信C5aRA治疗能够有效地不只是由牙龈卟啉单胞菌导致的牙周炎。(生物谷Bioon.com)
doi: 10.4049/jimmunol.1202339
PMC:
PMID:
Local Complement-Targeted Intervention in Periodontitis: Proof-of-Concept Using a C5a Receptor (CD88) Antagonist
Toshiharu Abe*, Kavita B. Hosur*, Evlambia Hajishengallis†, Edimara S. Reis‡, Daniel Ricklin‡, John D. Lambris‡ and George Hajishengallis
When excessively activated or deregulated, complement becomes a major link between infection and inflammatory pathology including periodontitis. This oral inflammatory disease is associated with a dysbiotic microbiota, leads to the destruction of bone and other tooth-supporting structures, and exerts an adverse impact on systemic health. We have previously shown that mice deficient either in complement C5a receptor (C5aR; CD88) or TLR2 are highly and similarly resistant to periodontitis, suggesting that a cross-talk between the two receptors may be involved in the disease process. In this paper, we show that C5aR and TLR2 indeed synergize for maximal inflammatory responses in the periodontal tissue and uncover a novel pharmacological target to abrogate periodontitis. Using two different mouse models of periodontitis, we show that local treatments with a C5aR antagonist inhibited periodontal inflammation through downregulation of TNF, IL-1β, IL-6, and IL-17 and further protected against bone loss, regardless of the presence of TLR2. These findings not only reveal a crucial cooperation between C5aR and TLR2 in periodontal inflammation but also provide proof-of-concept for local targeting of C5aR as a powerful candidate for the treatment of human periodontitis.
