1953年人类发现了双螺旋结构,证明了分子结构可以携带人类的生命信息。19世纪60年代,人类搞清楚了遗传密码,1970年以后,人类发明了遗传工程,在人体外对基因进行加工。
病毒学在分子生物学的发展中占有重要的地位,对分子生物学和生命科学做出了重大贡献。1981年,侯云德院士克隆出人类的干扰素基因,比国际上晚了不到1年。后来发现,克隆出来的干扰素基因与国外的不一样,开发出的产品也不一样,国内外媒体竞相报道。
记者:是不是在这个背景下,成立了国家重点实验室?
侯云德:病毒感染的性质与细菌不一样,到目前为止虽然细菌还没有控制住,但是现在病毒的问题更加严重,比如SARS、流感、艾滋病、脑炎等。同时病毒病是生物学研究的最有利的工具,因为研究人体的生命科学是从病毒学发展起来的,许多规律是从病毒中发现的。由于这两方面的重要原因,我们在1987年,成立了病毒基因工程国家重点实验室,也是国内最早搞分子病毒学的基因工程实验室,在国际上也是比较早地开展分子病毒学的基因工程的实验室。
记者:一听到病毒基因,很多人会认为这是一门基础科学,实验室的研究方向是哪方面?
侯云德:实验室的研究方向定位在病毒基因工程的应用基础方面。因为医学本身就是应用科学,医学中的基础理论不是毫无目标的,比如说要研究如何控制流感大流行,所以我们的研究方向定为应用基础研究。主要搞病毒基因、病毒蛋白质的结构和功能,在这个基础上,研究病毒基因原件的开发和利用。
记者:实验室的研究从开始到成果转化和应用需要多长时间?取得了哪些重要的发现?
侯云德:我们实验室掌握分子克隆技术的时间比较早,我们获得的国家科技进步一等奖的名称就叫《基因工程人α型干扰素系列产品的研制、生产和应用》。
实际上,我们国家干扰素产品的开发都是从这开始的,成果转化后,经济和社会效益是很大的。但是,过去实验室从基因工程产品的基础研究一直到成为产品,再经过临床实验和投入市场到证明有效,这个过程是很长的。我们从1981年进行基因克隆,1984年高效表达成功,1986年申报,1989年我国第一个基因工程产品干扰素问世,治疗疱疹性角膜炎和慢性宫颈炎;1992年及以后又相继被批准治疗乙型肝炎等多种疾病。
另一个是对病毒基因组的研究,那是在80年代初,金奇和陈南海,把最大的一个病毒———痘病毒用了10年的工夫全部测定出来了,发现了一些国外没有发现过的片段,并且纠正了国外的一些错误,这个成果,我们报了卫生部科技进步一等奖,后来又评了国家自然科学奖。当时那个时代,在那样的科学研究水平和设备条件下,取得这样的成果是很困难的。如果是在现在,一天就能完成了。
除了这些之外,还有其他病毒比如丙肝、肠道病毒等都是我们测定出来的。还比如病毒基因组元件的开发和利用这个研究,我们获得了国家科技进步二等奖,后来我们在大肠杆菌里发现,原核细胞里也有增强子,又获得国家科技进步二等奖。
现在已经证明,人类的遗传病,系统性疾病均与基因有关。人类基因组的个体差异虽然只有0.1%,但这样的差异就导致了生同一种病,你吃这个药就管用,我吃这个药就不管用。90年代,国际上开始了人类基因组功能测序,我国科学家参加了其中1%的测序,为人类基因组计划的完成作出了贡献。
记者:2003年非典期间立下大功的重组人工干扰素α2b喷雾剂,也是咱们实验室研制的吧?
侯云德:SARS期间,我们在国际上第一个发现四种干扰素对SARS病毒有效,最好的就是干扰卅?b,当时由于情况紧急,于是我们通过国家食品药品监督管理局的快速通道批准上了临床。
2003年4月16日,国际上宣布SARS是由冠状病毒引起的,我们在国际上最早,也就是在4月23日就报了专利,25日通过新药审评,进入临床试验。实际上我们在4月初就开始进行研究了,研究出来后又由企业(北京远策药业)紧急做成喷雾剂,许多单位凭介绍信到远策药业来领用。后来的回顾性统计表明,凡是用过这种喷雾剂的,都没有被感染。
重组干扰素α2b喷雾剂是广谱的,不单能预防SARS,也能有效地预防多种病毒引起的上呼吸道感染。现在世界卫生组织号召要应付流感的大流行,2004年我们在广州做的试验表明,这种喷雾剂还能有效的预防副流感和乙型流感,目前我们的研究成果正在国家新药审评中心组织专家进一步评审中。
记者:您是眼看着实验室一步步发展到今天的,谈谈您的感受吧。
侯云德:自1984年国家启动建设“国家重点实验室”以来,对全国的科学研究发挥了重大推进作用,在较短的时期内形成了一批有竞争力的国家研究队伍,形成了以国家和省市为主体的一批研究力量,正是这批重点实验室在20年中取得了一批突出的科技成果,缩短了我国科技水平与国外的差距,促进了我国经济建设高速发展。我作为国家重点实验室的参与者亲自体会到这一重大措施的意义,在我从事分子病毒学研究的过程中,正是国家重点实验室的体制,为病毒科研工作提供了巨大的支持,促进了病毒学学科的发展。
■编者按
从二○○三年的SARS,到二○○四年的禽流感,可以说病毒把人们折腾得不轻,科学家们疲于应对的同时,还在担心有可能出现的新病毒,警惕着病毒带来的新疫病。但从另一个角度说,病毒是生物学研究的最有利的工具,因为研究人体的生命科学是从病毒学发展起来的,许多规律是从病毒中发现的。
一九八七年,我国成立了病毒基因工程国家重点实验室,这是国内最早搞分子病毒学的基因工程实验室。今天,让我们一起走进实验室,在这里看清病毒的“本来面目”。
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成果累累:首创α1b型干扰素系I类新药
实验室主要从事分子病毒学和病毒基因工程的应用基础研究,目前主要研究内容包括:病毒相关新型细胞因子基因工程;新型病毒疫苗与抗体工程;我国重要病毒的结构与功能;病毒等相关微生物的基因组工程;新型病毒载体与病毒基因元件的研究;病毒及其受体的单核苷酸多样性和病毒芯片。
建室14年来,实验室在基因组工程研究方面,首先在国内完成最大的动物病毒我国痘苗病毒天坛株以及禽腺病毒、肠道病毒71等基因组全序列的测定与分析,又在国际上首先完成引起我国常见病痢疾的病原菌———福氏痢疾杆菌2a基因组的全序列测定与分析,并有多项重大发现。
其次对丙型肝炎病毒基因组的结构与功能进行了系统研究,初步阐明了丙型肝炎病毒致癌的分子基础。并且,在国际上首先发现并证明大肠杆菌增强子样序列,并利用这项发现应用于基因工程药物的开发研究,研制成功两种通用性强的新型大肠杆菌高效表达载体,pBV220和pBV320,成为国内基因工程最常用的生物材料之一。此外,在抗病毒研究方面,研制成功基因工程人α型干扰素系列产品,成为我国第一批投放市场的高新技术产品,其中α1b型干扰素系I类新药,属我国首创,用于治疗我国常见病、多发病;随后又创造性地研制成功多种其他细胞因子新药,并投放市场。在中药抗病毒的研究方面,首次发现中药黄芪的抗病毒感染作用,阐明了黄芪与干扰素在抗病毒作用上的协同作用。
金奇:讲求科研时效
金奇,国家病毒实验室的常务主任、863计划生物信息专家组组长,并兼任生物芯片国家工程研究中心副主任、卫生部微生物基因组研究中心负责人。
见到金奇研究员是在金码大厦里,他当时正在参加一个会议,利用他午休时间我们仓促采访了他。
金奇说话时不紧不慢,有着地地道道的京腔京韵,“我和我的团队主要工作是破译微生物的基因组,发现有重要功能的基因,然后申请专利,以此作为生物技术产业创新的源泉”他说。
说着,金奇回忆起读研究生的时候,他那项令人骄傲又带有几分遗憾的科研成就。那是做痘苗病毒全基因组的测定,这是国内最大的完整生命体的基因序列测定,和国外几乎同步,当时他还是学生,对其重要性认识不足,又受条件的限制,结果,他的最后测定落后国外近一年时间。本来他能拿到国家自然科学奖二或三等奖,最后只得了四等奖,侯云德院士也为其惋惜不已。
“这件事让我知道,科学研究也要讲究时效性。过去我们开放程度不够,整体水平比国外滞后,我们的眼光自然短一些,竞争压力少一些。但现在都是在国际上竞争,科学家所感受的压力已经有质的改变。”金研究员至今仍深有感触。
在“九无”期间,金奇打了个漂亮的“翻身仗”。那时我国计划做第一个细菌(痢疾)基因组的破译,当时美国一家大学也打算做这项工作,从某种意义上说,谁先做完就意味着另一家的工作将是一张废纸。
金奇所承受的压力是常人无法理解的,因为这是一项非常巨大的工程,政府和科技同行都大力支持。科技部还有北京市的一些领导专门给他们送去成箱成箱的牛奶,北京医科大学、上海医科大学等都给予他们无私的援助,他们甚至可以调用国家基因组北方研究中心的工作人员。
巨大支持产生巨大的压力和动力。金奇带领大家拼命工作,不分白天黑夜,吃住都在实验室,困了就在水泥地上铺一个很薄的褥子,倒下就睡,睡醒了一卷褥子,继续接着干,而那段时间又是北京一年中最冷的时候。最终,大家凭着坚强的毅力和顽强的精神,赶在了前头。
回忆到这里,他激动之情溢于言表,眼睛里闪现着亮光:“那是我们国家第一个细菌基因组的破译,那场仗打的非常漂亮。”
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咱们的实验室
14年来共培养本室及其他大专院校和科研单位的硕士、博士研究生300余人,目前从本室出国深造的人员有160人左右。涌现出一批突出的优秀青年科技人才。
强强联合:走一条整体提高科研水平的捷径
“对外交流一直是侯院士倡导的,这条路必须要走下去。我们实验室所取得的成就与国外、国内的合作是分不开的。”国家病毒基因工程重点实验室常务副主任金奇说:“国内合作实际上是一条最快加速我国整体科研水平提高的路径,加强合作,强强联合,打破以前的条条框框,大家优势互补,资源互用,为同一个目标尽自己的义务,这是非常好的模式。”
“我们实验室不是像过去那样关起门来干,而是积极与国内优势单位合作。我们现在与国家人类基因组北方研究中心的合作关系极为密切;此外,与国家生物信息中心、华北制药集团、大庆油田、鞍钢等国家级研究单位及大企业都有密切合作。我还兼任国家生物芯片研究中心的副主任。”
金主任向我们介绍,在红色毛癣菌方面的研究,他们与北大医院的合作取得了突破性的进展。
红色毛癣菌是一种真菌。真菌的基因组及功能基因的研究刚刚起步。红色毛癣菌能导致浅表性感染,据统计,全球有1/4的人在一生中会受到浅表真菌感染。所以,抗红色毛癣菌药物的市场空间非常广阔。
“在科技部十二个重大专项中,其中有一项是研究与开发重大功能基因与生物芯片。在这一专项的支持下,我们开展红色毛癣菌的功能基因研究。”金主任说,“我们选择与北大医院合作是因为医学研究是基础,而最后的应用是在临床,我们科研单位怎么能与临床单位进行有机结合?现在有一个现象是科研单位容易与科研单位合作,临床单位容易与临床单位合作,事实上科研与临床合作桥梁的搭建在某种意义上是至关重要的。”
金主任介绍说,红色毛癣菌的许多样品是科研单位解决不了的,必须由临床提供。另外,用科研思路想出的问题和临床想的往往是不一样的,而且临床要解决的实际问题也不是科研人员所能想得全的,科研必须要与临床相沟通,北大医院有真菌病诊断、治疗方面的背景知识和临床经验,通过与他们的合作,大大加深了对红色毛癣菌的认识,对相关药物开发有很大推动,为以后预防和治疗由红色毛癣菌导致的疾病打下坚实的理论基础。
“我们正在进行的一些重大项目都是参与国际竞争的,不走出国门是不行的。”金主任说,“我们与国外同行建立了广泛的合作交流关系。通过国际合作,我们正在建立并不断完善各种技术平台,包括生物信息学平台、基因组平台、转录组平台、蛋白质组平台等等,以增强我们自身的竞争力。”
“我认为国际合作有两种方式,一是我们在某些领域优势不明显,通过合作能提升我们的研究水平;另一是我们在某些方面有独特的东西,通过双方的合作可以优势互补。我主张后者,合作要有一定的基础,双方对彼此的某些方面感兴趣,这样合作才能更愉快。我们实验室有很多国外感兴趣的地方,比如我们有痢疾菌完整的基因组序列,我们的技术平台在国际上也是比较先进的。”金主任说。
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多年来,国家病毒基因工程重点实验室有计划地根据本室研究方向,向国外实验室派遣进修人员,合作研究人员和博士后人员。实验室全部副研以上人员均多次在外国实验室工作过。同时,还邀请外国有名专家,作为实验室科研顾问:包括香港大学微生物系主任吴文翰教授,美国科学院院士、国立卫生研究院分子病毒学专家B.Moss,美国新泽西州医学和牙科大学教授、著名干扰素分子生物学专家S.Pestka等。