耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，图片来自维基共享资源，美国疾病防控中心/Janice Haney。
对抗耐抗生素细菌的斗争似乎每天都在扩大。一项研究旨在开发出一类新的抗菌疗法---抗菌肽(antimicrobial peptides, AMPs)，该疗法基于表现出杀菌和免疫调节活性的小分子。但是像抗生素一样，细菌能够进化出AMPs耐药性，这可能导致细菌也能够抵抗人类免疫系统第一道防御武器的风险。
根据发表在Biology Letters期刊上的一项新研究，科学家首次证实在选择性压力下细菌对一种AMP进化出耐药性也能够对一种自然的宿主防御肽(host-defense peptide)呈现出交叉耐药性。
美国哈佛大学进化微生物学Gabriel Perron(未参与该项研究)说，这项研究是一种“重要的原理证明”。Perron解释道，尽管以前的研究已指明存在对AMP的交叉耐药性，但是这是第一次证实细菌对设计用于治疗的一种合成AMP产生耐药性也能够对人类AMPs有着交叉耐药性。
英国埃克塞特大学进化生物学家Angus Buckling(未参与该项研究)也同意“这是一项非常重要的研究”。它强调使用一种潜在性具有治疗功能的肽能够导致对人类防御素(defensin)产生交叉耐药性的危险性。
抗菌肽是一种小的带正电荷的蛋白，是诸如两栖动物、昆虫和人类之类的生物天然免疫系统的一部分。AMP在它们的序列和结构上存在广泛的差别，它们通过破坏细菌细胞膜或溜进细菌内部并影响内部过程而发挥作用。AMPs也能够通过招募吞噬细胞到感染位点并增强免疫细胞的杀伤活性而间接地促进机体抵抗细菌感染。AMPs的广泛分布和在细菌群体中明显对它们缺乏耐药性使得AMPS成为有吸引力的潜在性治疗药物。
然而，在强大的选择性压力下，细菌在体外能够对AMPs进化出耐药性。2003年，加拿大麦吉尔大学Graham Bell和法国巴黎第十一大学Pierre-Henri Gouyon发表的一篇论文引起另一种担忧：当耐药性产生时，细菌可能不只是对用于治疗的AMPs而且也对内源性人类肽产生耐药性。
为了测试这种可能性，英国利物浦大学Michelle Habets和Michael Brockhurst在培养金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)时加入不断提高浓度的培西加南(pexiganan)---一种从青蛙中获得的AMP。果然，在经过14次传代到含有更高浓度培西加南培养皿后，细菌不仅对该治疗性AMP进化出耐药性，而且5种菌株中有2种也对人嗜中性粒细胞防御素-1(human neutrophil defensin-1, HNP-1)表现出交叉耐药性。
然而不是每个人对此感到担忧。加拿大不列颠哥伦比亚大学Robert Hancock虽然承认在治疗药物开发期间人们必须解决细菌对AMPs产生耐药性的问题以及交叉耐药性也可能发生，但是他指出在这项研究中观察到的交叉耐药性是轻微的。他解释到，在嗜中性粒细胞中发现的HNP-1要比研究人员在测试耐培西加南的金黄色葡萄球菌分离株中所使用的量高出几个数量级。再者，在一次大规模的治疗糖尿病足溃疡(diabetic foot ulcer)的临床试验中对800多个人身上测试培西加南的疗效，尽管结果表明培西加南不能作为一种有效的抗菌治疗方法，但是临床医生并没有观察到产生耐培西加南细菌的迹象。除非细菌对人AMPs产生的耐药性能够在体内模式中得到确认，Hancock就不接受关于交叉耐药性的担忧是有说服力的看法。
Hancock认为这项研究集中关注对AMPs产生交叉耐药性的理论上担忧相对于对抗生素抗性的“更大担忧”是次要的。他说，“我们确实迫切需要药物。”
但是Brockhurst和其他人觉得如今人们需要这类研究以便预先阻止重复对抗抗生素耐药性方面没有尽头的战斗。Brockhurst也指出另一个值得担忧的方面：甚至当培西加南从培养基中移除后，这些细菌经过100代培养后仍然对AMPs保持耐药性，这就提示着一旦细菌对内源性AMPs产生交叉耐药性，这种交叉耐药性就很难清除掉。
就目前而言，Brockhurst承认这项研究只是第一步，还需要长期研究以便更好地阐明细菌可能进化出的交叉耐药性水平。Perron说，但是这些初步数据强调了“从进化角度思考公共卫生”的重要性。“这将会让人们更多地理解AMPs是否可能保持一段时间的有效性，或者它们将面临与经典抗生素一样的命运。” (生物谷：towersimper编译)
doi:10.1098/rsbl.2011.1203
PMC:
PMID: 22279153
Therapeutic antimicrobial peptides may compromise natural immunity
Habets MG, Brockhurst MA
Antimicrobial peptides (AMPs) have been proposed as a promising new class of antimicrobials despite warnings that therapeutic use could drive the evolution of pathogens resistant to our own immunity peptides. Using experimental evolution, we demonstrate that Staphylococcus aureus rapidly evolved resistance to pexiganan, a drug-candidate for diabetic leg ulcer infections. Evolved resistance was costly in terms of impaired growth rate, but costs-of-resistance were completely ameliorated by compensatory adaptation. Crucially, we show that, in some populations, experimentally evolved resistance to pexiganan provided S. aureus with cross-resistance to human-neutrophil-defensin-1, a key component of the innate immune response to infection. This unintended consequence of therapeutic use could drastically undermine our innate immune system's ability to control and clear microbial infections. Our results therefore highlight grave potential risks of AMP therapies, with implications for their development.
