近日，加利福尼亚大学的研究者开发出了一种高分辨率的分子，这种分子可以吸附到丙型肝炎病毒的遗传物质上，进而阻止丙肝病毒进行复制再生。丙肝病毒是一种慢性感染病毒，可以在世界范围内影响超过1.7亿人的健康，可以引起人类肝脏的疾病甚至肝癌的发生，据美国国家疾控中心的数据，在美国，每年因为丙肝病毒死亡的人数超过因为HIV死亡的人数。研究者相关的研究成果刊登在了最新一期的国际杂志PNAS上，研究者的研究成果为我们将来寻找抑制丙肝病毒复制的药物提供了蓝图。
新型分子可以促进丙肝病毒RNA打开一部分链，然后RNA将会将抑制因子裹入其中。(Credit: Image courtesy of University of California - San Diego)
目前对于人类急切需要寻找一种方法来有效阻止丙肝病毒的感染，目前并没有比较有效的疫苗，而且截止到今日，我们的科学家也不能够寻找或者开发出新的化合物组分来有效抑制丙型肝炎病毒的RNA基因组，研究者Thomas Hermann表示，目前抑制因子如何锁定病毒的基因组靶位，这些详细的信息我们并不清楚，往往阻碍了我们对于新型药物的研发。研究小组详细解析了这种新型分子的结构，这种分子可以诱导病毒RNA打开部分的结构链，然后将抑制因子包裹入内，从而使得抑制因子发挥作用，影响丙肝病毒复制的能力。
这种新型分子是由一系列的苯咪唑类化合物所组成，苯并咪唑类化合物在已经感染过丙肝病毒的人类细胞中可以有效阻止病毒蛋白的生成，研究者通过X-射线晶体学研究确定了这种分子的三维原子结构，进而对丙肝病毒及抑制因子复合物进行了结构预测和计算。Hermann表示，如果我们清楚地了解了复合物的结构，这将会为我们以后更合理地设计出丙肝药物以及有效改善苯并咪唑类抑制因子提供一定的帮助，而且通过对这种晶体结构的分析，我们发现丙肝病毒RNA的抑制因子结合槽（the binding pocket）和蛋白中药物的结合槽有些类似，这将可以克服传统的观点，就是RNA的靶点和传统的蛋白质结合靶点并不相像，在一般情况下，小分子的抑制因子是很难倒到RNA上来发挥作用的。
这项研究研究基金来自美国国立卫生研究院和国家科学基金会。
（生物谷：T.Shen编译）
doi:10.1073/pnas.1118699109
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Structure of a hepatitis C virus RNA domain in complex with a translation inhibitor reveals a binding mode reminiscent of riboswitches
Sergey M. Dibrova, Kejia Dinga, Nicholas D. Brunna, Matthew A. Parkerb, B. Mikael Bergdahlb, David L. Wylesc, and Thomas Hermanna,1
The internal ribosome entry site (IRES) in the hepatitis C virus (HCV) RNA genome is essential for the initiation of viral protein synthesis. IRES domains adopt well-defined folds that are potential targets for antiviral translation inhibitors. We have determined the three-dimensional structure of the IRES subdomain IIa in complex with a benzimidazole translation inhibitor at 2.2 Å resolution. Comparison to the structure of the unbound RNA in conjunction with studies of inhibitor binding to the target in solution demonstrate that the RNA undergoes a dramatic ligand-induced conformational adaptation to form a deep pocket that resembles the substrate binding sites in riboswitches. The presence of a well-defined ligand-binding pocket within the highly conserved IRES subdomain IIa holds promise for the development of unique anti-HCV drugs with a high barrier to resistance.
