复旦大学上海医学院英国籍全职长江学者特聘教授、复旦大学生物医学研究院研究员、复旦大学基础医学院教育部分子医学重点实验室教授AlastairMurchie和研究员陈东戎带领的课题组，历经3年多时间，在耐药性病原菌中首次发现了一种对抗氨基糖苷类抗生素药物的新型“核糖开关”，该“开关”对控制此类抗生素的耐药性有重大作用。该成果符合开发新型靶标药物的要求，具有极大的临床实用潜力。1月18日，《细胞》刊发了这一重大发现。
随着抗生素的广泛应用，致病菌的耐药性日益严重，因此找到“耐药性如何形成的新机制”已成为各国科学家面临的共同难题。该课题组此次发现耐药菌对抗氨基糖苷类抗生素药物的新型“核糖开关”，有望攻克此类药物带来的耐药难题。以卡那霉素、链霉素、庆大霉素和新霉素等为代表的氨基糖苷类抗生素临床上主要用于治疗“敏感需氧革兰氏阴性杆菌”所导致的脑膜炎、肺炎、骨关节等感染。该研究发现，由这类细菌产生的两个“破坏分子”，即氨基糖苷乙酰转移酶和氨基糖苷腺苷酰转移酶，两者编码基因的“5’非翻译区RNA序列”区域存在“核糖开关”元件，能够一对一识别氨基糖苷类抗生素，并与之结合，改变“核糖开关”的自身结构，诱导相应耐药基因的表达，产生耐药性，这说明它们是菌体产生耐药性的原因之一。
相关研究证明，“核糖开关”是自然界细菌、高等植物等天然存在的、有调控作用的传感器，位于特定的基因非编码区，通过结合小分子代谢物来调控基因的表达，可以不依赖任何蛋白质因子直接结合代谢物并发生结构变化，参与调控生物的基本代谢。这一新型调控机制从一个全新的角度深入阐明了抗生素耐药产生的机理，一经发现，即引起各国科学家的高度关注。
在该研究的基础上，科学家可以利用“核糖开关”的功能，根据需要应用某种药物或手段及时关闭这两个“破坏分子”的破坏作用，从根本上解决细菌耐药问题。AlastairMurchie教授认为，虽然对现有药物进行轻微改造，就可以勉强控制现有局面，但从长远来看，研发出能以全新方式靶向杀灭细菌的新型药物则更具吸引力，因为这样就能保持药物的原有临床药效，也有望通过联合用药等方法彻底解决耐药问题。(生物谷Bioon.com)
10.1016/j.cell.2012.12.019
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PMID:
Riboswitch Control of Aminoglycoside Antibiotic Resistance
Xu Jia, Jing Zhang, Wenxia Sun, Weizhi He, Hengyi Jiang, Dongrong Chen, Alastair I.H. Murchie
The majority of riboswitches are regulatory RNAs that regulate gene expression by binding small-molecule metabolites. Here we report the discovery of an aminoglycoside-binding riboswitch that is widely distributed among antibiotic-resistant bacterial pathogens. This riboswitch is present in the leader RNA of the resistance genes that encode the aminoglycoside acetyl transferase (AAC) and aminoglycoside adenyl transferase (AAD) enzymes that confer resistance to aminoglycoside antibiotics through modification of the drugs. We show that expression of the AAC and AAD resistance genes is regulated by aminoglycoside binding to a secondary structure in their 5′ leader RNA. Reporter gene expression, direct measurements of drug RNA binding, chemical probing, and UV crosslinking combined with mutational analysis demonstrate that the leader RNA functions as an aminoglycoside-sensing riboswitch in which drug binding to the leader RNA leads to the induction of aminoglycosides antibiotic resistance.
