人体肠道中栖息着种类繁多的微生物，其数量超过人体自身细胞的10倍以上。这些微生物的基因组中（microbiome）蕴含大量的遗传信息，被称为是“人体的第二个基因组（the second genome of human body）”。人体肠道微生物对人体肠道内营养物质的代谢、人体自身的发育、免疫及疾病的产生等方面起到极其重要的作用。例如，肠道微生物可以保护肠道上皮细胞免受损伤，可以调控宿主脂肪的储存以及刺激肠道血管生成，阻止病原菌在组织中的定殖及促进免疫系统的发育和分化等。随着人们对肠道微生物认识的不断加深，有关肠道菌群与人类健康的关系的新的热点问题也不断被提出。例如，近来有研究者认为人体肠道微生物是抗生素耐药基因的“储存库”。然而，这一问题并没有被深入揭示。
朱宝利课题组胡永飞、杨犀等对来自三个不同国家（丹麦、西班牙、中国）的162个健康人肠道微生物元基因组（Metagenome）中的耐药基因进行了深入分析。研究首先建立了一个含有四百万个人体肠道微生物基因的数据集，随后从该数据集中鉴别出1093个耐药基因。通过与其它8个不同环境元基因组的比较分析发现，人体肠道微生物中耐药基因的比例最高。此外，与其它人体肠道微生物的功能基因相比，耐药基因更倾向于存在某些特定的细菌门，如变形菌门。
研究进一步将1093个耐药基因分成149个不同的耐药基因型；中国人肠道中含有70个耐药基因型，丹麦人45个，西班牙人49个。随后利用高通量测序原始数据对所有耐药基因的相对丰度进行计算，结果显示中国人肠道微生物耐药基因的丰度最高，西班牙人居中，丹麦人最低。对耐药基因单核苷酸多态性的聚类分析表明中国人肠道耐药基因不同于丹麦和西班牙人，而后两者同属于欧洲国家。这种差异可能一方面由于肠道菌群的差异造成，另一方面很可能归咎于不同地域抗生素使用的偏好性不同。
进一步分析发现，无论在哪个国家人群中，四环素耐药基因型的丰度都是最高的。研究随后构建了3个健康人肠道元基因组的Fosmid文库（20万克隆），并利用不同的抗生素对文库进行筛选，结果同样证实具有四环素抗性的克隆数比例最高。接下来，研究对欧洲20个国家近10年抗生素的使用情况进行了统计，结果表明四环素类抗生素一直以来在动物中的使用量（包括畜牧养殖）显著高于其它抗生素，而临床上使用量很少。因此，人体肠道微生物中的耐药基因（尤其是高丰度的耐药基因）很可能与兽用抗生素相关。遗憾的是，我们没有拿到中国抗生素使用情况的官方数据。
抗生素滥用是全球面临的风险，这个风险在中国尤为突出，不仅临床滥用情况严重，畜牧养殖业中抗生素的滥用状况更是不容乐观。抗生素的滥用和过度使用无疑将富集或诱导出各种类型的耐药基因；这些耐药基因可能通过多种途径（如食物链）最终传递到人体中，而肠道这种细菌密度极高（1011-1012细胞/克肠内容物）的环境又极大增加了基因横向转移的风险；一旦某些耐药基因转移到人体病原菌中，将使临床抗感染治疗面临更多新的挑战。该研究成果近期发表在《Nature Communications》杂志上。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1038/ncomms3151
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Metagenome-wide analysis of antibiotic resistance genes in a large cohort of human gut microbiota
Yongfei Hu, Xi Yang, Junjie Qin, Na Lu, Gong Cheng, Na Wu, Yuanlong Pan, Jing Li, Liying Zhu, Xin Wang, Zhiqi Meng, Fangqing Zhao, Di Liu, Juncai Ma, Nan Qin, Chunsheng Xiang, Yonghong Xiao, Lanjuan Li, Huanming Yang, Jian Wang, Ruifu Yang, George F. Gao, Jun Wang & Baoli Zhu
The human gut microbiota is a reservoir of antibiotic resistance genes, but little is known about their diversity and richness within the gut. Here we analyse the antibiotic resistance genes of gut microbiota from 162 individuals. We identify a total of 1,093 antibiotic resistance genes and find that Chinese individuals harbour the highest number and abundance of antibiotic resistance genes, followed by Danish and Spanish individuals. Single-nucleotide polymorphism-based analysis indicates that antibiotic resistance genes from the two European populations are more closely related while the Chinese ones are clustered separately. We also confirm high abundance of tetracycline resistance genes with this large cohort study. Our study provides a broad view of antibiotic resistance genes in the human gut microbiota.
