军事医学科学院蛋白质组学国家重点实验室在中科院院士贺福初的带领下，张令强副研究员课题组在骨骼形成研究领域又有重要新发现：骨头形成的负调控基因在骨头稳定状态调控中的作用机制。为骨质疏松病的预防、诊断、治疗提供了新的靶点。这一研究成果发表于7月20日出版的国际著名学术刊物——《自然—细胞生物学》（Nature Cell Biology） 。
贺福初院士和他的学生张令强副研究员带领课题组通过与该院生物工程研究所杨晓研究员合作，利用生物技术手段剔除小鼠体内的负调控基因，然后与正常的小鼠进行比较，意外发现剔除负调控基因的小鼠整体骨头的重量明显升高、骨头的功能明显增强，而且年龄越老的小鼠骨头的重量变化越明显。这一变化充分证明了这种基因在骨头形成过程中起着重要的负调控作用，并成为国际上第一个关于此基因功能的遗传学证据。他们进一步研究还发现，这种负调控基因可以增强骨头形成的另一种重要蛋白分子的活性。这种蛋白分子可以在参与骨形成的关键蛋白质上添加一串信号。这个信号可以被蛋白质降解机器识别，从而将蛋白质剪切为肽段，又发现这种蛋白分子发挥功能需要依赖负调控基因的辅助激活作用，在负调控基因缺失的小鼠体内这种蛋白分子的活性大大降低，骨重塑的平衡状态被打破，而负调控基因的存在则可以帮助这种蛋白分子更好地识别并结合它要修饰并降解的蛋白分子。
贺福初介绍，“蛋白质组学国家重点实验室今年在英国《自然》系列刊物已发表了3篇论文。这个实验室是目前我国在蛋白质组学领域批准建立的唯一国家重点实验室。（生物谷Bioon.com）
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Nature Cell Biology，doi:10.1038/ncb1760，Kefeng Lu, Lingqiang Zhang & Fuchu He
Targeting WW domains linker of HECT-type ubiquitin ligase Smurf1 for activation by CKIP-1
Kefeng Lu1,4, Xiushan Yin1,4, Tujun Weng2, Shenli Xi1, Li Li1, Guichun Xing1, Xuan Cheng2, Xiao Yang2, Lingqiang Zhang1 & Fuchu He1,3
E3 ubiquitin ligases are final effectors of the enzyme cascade controlling ubiquitylation1. A central issue in understanding their regulation is to decipher mechanisms of their assembly and activity2. In contrast with RING-type E3s, fewer mechanisms are known for regulation of HECT-type E3s2, 3, 4. Smad ubiquitylation regulatory factor 1 (Smurf1), a C2-WW-HECT-domain E3, is crucial for bone homeostasis, in which it suppresses osteoblast activity5, 6. However, whether and how its activity is regulated remains unclear. Here we show that Smurf1, but not Smurf2, interacts with casein kinase-2 interacting protein-1 (CKIP-1), resulting in an increase in its E3 ligase activity. Surprisingly, CKIP-1 targets specifically the linker region between the WW domains of Smurf1, thereby augmenting its affinity for and promoting ubiquitylation of the substrate. Moreover, CKIP-1-deficient mice undergo an age-dependent increase in bone mass as a result of accelerated osteogenesis and decreased Smurf1 activity. These findings provide evidence that the WW domains linker is important in complex assembly and in regulating activity of HECT-type E3s and that CKIP-1 functions as the first auxiliary factor to enhance the activation of Smurf1.
