干细胞具有自我更新、永生不灭的能力,因而不断激发着研究人员去探究其医学潜力。但是了解干细胞的进程一直是缓慢的,人们花了20年的时间,只弄清了如何在实验室中培育出胚胎干细胞。最近,分子生物学技术在两个前沿领域取得了快速的发展。研究人员目前已开始探究干细胞在变为特定细胞的同时是如何增殖自身数量的,也正在了解如何将成人的皮肤细胞变成更像他们的“胚胎祖先”那样的细胞。这些进展给科学家带来的希望是,他们将很快能利用这些干细胞的能力,达成这些细胞为人却病的最终“愿景”。
何去何从:分裂还是分化
你也许常常会抱怨所在城市的交通简直是一团糟,但这要跟细胞内的交通麻烦比起来,简直不值一提。DNA几乎一刻不停地在用化学物质和蛋白质重新铺路,来维持染色质的DNA-蛋白质-化学物质这样的基础结构。染色质的这种构造有助于决定一个细胞的激活机制是像一辆HOV道(仅供乘坐至少某一规定乘客数的车辆通行的车道)上的车那样快速移动,还是一辆接一辆的车首尾相接堵得水泄不通。染色质可阻止细胞徘徊在错误的发展道路上,方法就是关闭那些误导细胞的基因。
但有些细胞则做着不一样的事情。胚胎干细胞并不会堵在仅有一条路线的主干道上。这些细胞在道路的一个岔口随时待命,他们保留了成为人体内各类细胞的能力,这种能力就叫“多能性”。理解这些细胞如何完成其两项使命———无限增殖和选择多重身份(分化为各种其他细胞),是生物学长期以来的重大难题。
在探寻干细胞秘密的过程中,科学家们普遍将目光聚焦在发现赋予其多能性的成分上,很少关注其经久不息的自我复制。新的研究表明,多能性(多向分化)和永久性(无限增殖)可能并不是两种互相分离的性状。很多研究人员相信,形成一个胚胎干细胞的关键在于两者的平衡。
新的研究显示,持续分裂也许是一个干细胞的天然状态。这些细胞不断地更新自己,直到一个变异信令(变换成其他细胞类型)的到来。另一项研究发现,一个涉及选择身份的化学物质家族对于导引细胞进行分裂也很重要。进一步的研究还表明,一个涉及多能性的由数百个基因组成的网络则可能和自我更新相关。
借助诸如此类的研究,科学家们得以更好地抓住胚胎干细胞的“干性”本质,更深地了解胚胎干细胞是怎样完成他们的既定使命的。
分子生物学中的“薛定谔猫”
研究人员过去常常认为,一个干细胞的生长离不开染色质和生长因子。但是,美国洛杉矶大学凯克医学院干细胞生物学家英奇隆(音译)和他的同事,在2008年5月22日的《自然》杂志上发表报告认为,除非另有指示,细胞会一直保持分化状态。事实上,胚胎干细胞将持续产生更多的干细胞,除非他们得到信令发展成其他细胞类型。
英奇隆表示,生命就只是一个自我更新和分化的过程。干细胞的行为就是这两个过程的相互作用。
譬如,给一个细胞发出变换成某种基因的最终信令后,参与一系列反应的被称为MAP激活酶的蛋白就会对分化施加重要的影响。MAP激活酶细胞对于细胞分裂来说也是必需的。在低浓度条件下,MAP激活酶的蛋白会告诉细胞分裂,高浓度条件则促使干细胞发展成其他类型的细胞。为了保持干细胞状态,细胞就需要调低MAP激活酶通路的活性,但又不能关闭。研究人员怀疑,其他的一些因子也是以这样的游走钢丝的方式来维持细胞的“干性”。
在2008年8月24日的《自然》杂志上,一个国际研究小组发表报告称,一个由许多基因组成的大型网络应对胚胎干细胞的多能性负责。间接证据表明,同一组基因和蛋白的相互作用则应与细胞的自我更新相关。德国弗朗茨-约瑟夫·穆勒综合精神病学中心的弗朗茨-约瑟夫·穆勒表示,这是一个共同工作的活性基因组合。他确信他们不只是抑制分化信号,但所有的这些基因确切在做些什么他也并不清楚。
在网络研究中确定的许多因子都围绕着DNA。其中的两个主要“成分”Oct3/4和SOX2就是科学家们所谓的转录因子,它是一种控制基因活性的蛋白质。(这两种蛋白质,连同KLF4和c-Myc,就是用于将皮肤细胞重组为多能干细胞的转录因子。)
组成了DNA字母表的碱基对A(腺嘌呤)、C(胞嘧啶)、G(鸟嘌呤)和T(胸腺嘧啶)的某些组合,就相当于为转录因子预留的停车标记。当这些因子发现了一个上面带有他们名字的标记时,他们就占据于DNA上,帮助打开或关闭附近的基因。
至少在DNA裸露(也就是相当于一个空停车场)时,上述情形就会发生。但是真实情况并不是这样简单,情形远要复杂得多。在细胞发展过程中,两组竞争的蛋白质族帮助控制基因的活性。Polycomb族关闭基因,trithorax族则打开基因。都是通过将一种称为甲基族的化学物质栓在DNA的亲密助手———组蛋白H3上,这两个族的蛋白质才能完成他们的任务。Polycomb族将甲基族粘附在蛋白质构筑单元赖氨酸上,该赖氨酸位于组成组蛋白的氨基酸链的27号位置。trithorax族也能对赖氨酸甲基化,但不是在27号位置,而是4号位置。
这看起来似乎是个很细微的差异,但对一个细胞来说,这个差异就像红绿交通信号灯一样清晰可辨。
美国麻省综合医院和哈佛医学院的基因组科学家及染色质生物学家布拉德利·伯恩斯坦说,在胚胎干细胞中,蛋白质编码基因对于发育很重要,其他2500个基因则既携带Poly鄄comb,又携带trithorax甲基化标记。因此,这就像极了薛定谔猫(在量子力学世界,有一只猫,它生活在半死不活的叠加态,这就是著名的薛定谔猫。量子理论认为:我们永远也不知道薛定谔猫是死是活,它将永远处于半死不活的叠加态),胚胎干细胞中的基因,在某种意义上说,就同时处于开启和关闭的状态。
染色质松散地包围在这些基因周围,使之易于接近以打开基因。2008年6月在费城召开的国际干细胞研究协会的一次会议上,伯恩斯坦解释说,在胚胎干细胞中,这些染色质蛋白的“呼吸”,就等于粘附于DNA和脱离DNA,这就像是开进停车位,接着倒出来,然后再开进去。但这并不会发生在一个成熟的、已分化的细胞中。一旦细胞开始分化,这些蛋白往往就待在停车位里。