位于美国宾卅Hershey的宾州州立大学医学院的研究人员发现鸦片生长因子(OGF, [Met5]-enkephalin)，一个临床上重要的抗肿瘤试剂，其有效的作用是决定于它受体OGFr的细胞核置讯号(NLS)能否将受体送入细胞核内，此研究结果会刊登在实验生物及医学2009年五月份的期刊上，它对我们了解一个重要的内生性系统的机制提供一个新的看法，这系统是增强性且固定性的表现可以抑制性调节DNA的合成。这重要的信息不仅帮助我们了解OGF-OGFr生物系统在一些有关疾病的发生及致病角色，也有助于研发可以增强治疗效果的新药物。
之前的免疫组织化学及电子显微镜的研究在细胞质及细胞核都发现有OGF及OGFr，而OGF-OGFr轴心已知调节细胞的增殖是透过影响细胞周期素依赖激酶的抑制剂，造成细胞周期停留在G1-S阶段。为探讨OGFr在细胞内运送的过程，合成一个OGFr和绿色萤光蛋白质(eGFP) 的复合物，追踪在人类头颈部鳞状癌细胞的运送，发现OGFr的转译合成须5小时，输送至细胞核须8小时，之后可以停留在细胞核达8天。送至细胞核孔及抑制细胞的增殖须要OGFr三个细胞核置讯号(NLS) 中的二个。这结果显示OGF-OGFr复合物参与调节细胞周期的路径是透过胜肽-受体复合物从细胞质内运送至细胞核以及运输的受体。
这研究团队是由神经及行为科学系杰出教授Dr. Ian S. Zagon、教授Dr. Patricia J. McLaughlin、及博士后研究Dr. Fan Cheng组成，Drs. Zagon 及McLaughlin发现内生系的鸦片似的物质具调节生长的功能，鉴定OGF是特异的胜肽，选殖及定序OGFr，共同合作证明这些天然的胜肽在很多临床的研究都有很大的作用，OGF在临床第一期试验已证明是成功的，治疗胰脏癌及头颈部的鳞状细胞癌的临床第二期试验正在进行中。第二作者Dr. McLaughlin说＂透过OGF-OGRr轴心特殊的生物调控细胞周期，可以预期如果它的输送系统有损失或增强都会对疾病的发生及进展带来影响＂ 。Dr. Zagon补充说＂ 这研究的临床意义是OGF-OGFr轴心的细胞质核的运送有任何改变，可以是来自自己身体的生理作用，都有可能参与人类疾病的发生及致病机转，也构成治疗疾病的基础＂。
Experimental Biology and Medicine 期刊总编辑Dr. Steven R. Goodman也说＂Zagon及其同事发现鸦片生长因子(OGF, [Met5]-enkephalin)，一个临床上重要的抗肿瘤试剂，的作用决定于胜肽及其OGF受体从细胞质送入细胞核，这发现可能提供我们了解这个天然生物系统在相关疾病发生及致病机制上很重要的讯息，也有助于发展增强治疗效果的新药物＂。（生物谷Bioon.com）
生物谷推荐原始出处：
Experimental Biology and Medicine doi: 10.3181/0901-RM-16
Dependence on Nuclear Localization Signals of the Opioid Growth Factor Receptor (OGFr) in the Regulation of Cell Proliferation
Fan Cheng 1, Patricia J. McLaughlin 2, Michael F. Verderame 1, and Ian S. Zagon 1*
1 Pennsylvania State Univ
2 The Pennsylvania State Univesity College of Medicine
The opioid growth factor receptor (OGFr) mediates the inhibitory action of OGF on cell replication of normal and neoplastic cells. The spatiotemporal course of OGFr nucleocytoplasmic trafficking was determined with a probe of full-length OGFr fused to green fluorescent protein (eGFP). Translation of OGFr required 5.5 hours, and transit into the nucleus required 8 hours; OGFr remained in the nucleus for 8 days. OGFr was initially expressed on the outer nuclear envelope, transited to the paranuclear cytoplasm, and into the nucleus. Transport through the nuclear pore was elucidated by mutation of the nuclear localization sequences (NLS) in full-length OGFr. Mutation of each NLS reduced nuclear localization by 5-50%, whereas simultaneous mutation of NLS383-386 and NLS456-460 abolished eGFP-OGFr nuclear localization in 80% of the cells. To determine whether intact NLSs are important for the inhibition of cell proliferation, DNA synthesis was monitored with BrdU. Wild-type eGFP-OGFr transfected cells had 20% BrdU positive cells, whereas cells with simultaneous mutation of all three NLS sites had a 70% labeling index. These results indicate that the regulation of cell proliferation by the OGF-OGFr axis is dependent on nucleocytoplasmic translocation, and reliant on the integrity of two NLSs in OGFr to interact with transport receptors.
