2009年6月12日，北京生命科学研究所王晓东实验室在Cell上发表题为“Receptor Interacting Protein Kinase-3 Determines Cellular Necrotic Response to TNF-α”的文章。该文章报道了蛋白激酶RIP3是决定TNF-α诱导的细胞坏死的关键蛋白。
细胞死亡对于多细胞生物体的发育和自稳平衡起着至关重要的作用。程序性细胞坏死目前是动物体在发育过程中最主要的细胞死亡类型之一，并且参与缺血性心脑血管疾病和神经退行性等疾病的发生。因此，阐明程序性坏死的分子机制将为相关疾病的治疗提供新的科学依据。
肿瘤坏死因子TNFα是一个多效性细胞因子，参与调节炎症反应、细胞凋亡和坏死等。王晓东课题组以前已经发现Smac/Diablo蛋白的类似物Smac mimetic能诱导TNFα-依赖性细胞凋亡，此途径需要激酶RIPK1的参与。有趣的是，该课题组在本研究中发现当细胞凋亡受到caspase抑制剂zVAD阻止时，Smac mimetic能诱导一些细胞发生依赖于TNFα 和RIPK1的细胞坏死。他们利用高通量RNAi筛选技术鉴定了RIPK1的同家族蛋白RIP3是调控TNFα-诱导性细胞坏死的关键蛋白，其激酶活性是必不可少的。在受到坏死信号刺激时，一个包含有RIP3和RIPK1的蛋白复合体会被诱导形成。过量表达的RIP3激酶死亡突变体会与内源性RIPK1相结合从而抑制细胞坏死途径。他们还发现RIP3只在一些细胞中选择性表达，其表达跟TNFα-诱导性细胞坏死密切相关。而且，异位表达RIP3使得对TNFα-诱导性细胞坏死有抗性的细胞转变成敏感型细胞。此外，RIP3基因缺陷性小鼠胚胎成纤维细胞也完全表现出对TNFα-诱导性细胞坏死的抗性。在雨蛙素诱导的小鼠急性胰腺炎模型中，RIP3基因的敲除显著地减少了胰腺细胞的坏死，从而有力促进了急性胰腺炎的恢复。
该文章的第一作者何苏丹为北京生命科学研究所和中国协和医科大学联合培养的博士生，论文的其他作者还包括美国德州大学西南医学中心的汪来博士以及杜凤荷博士和北京生命科学研究所王涛。北京生命科学研究所赵丽萍博士领导的转基因动物中心制备了RIP3基因敲除小鼠，苗林参与了主要工作。王晓东博士为本文的通讯作者。该项研究由科技部863项目、北京市政府和美国国家肿瘤研究所（NCI）资助。（生物谷Bioon.com）
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Cell, 12 June 2009 doi:10.1016/j.cell.2009.05.021
Receptor Interacting Protein Kinase-3 Determines Cellular Necrotic Response to TNF-α
Sudan He1,2,Lai Wang3,Lin Miao2,Tao Wang2,Fenghe Du3,Liping Zhao2andXiaodong Wang3,,
1 Graduate Program, Peking union Medical College and Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100730, China
2 National Institute of Biological Sciences, No. 7 Science Park Road, Zhongguancun Life Science Park, Beijing 102206, China
3 Howard Hughes Medical Institute, Department of Biochemistry, University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, Dallas, TX 75390, USA
Smac mimetics induce apoptosis synergistically with TNF- by triggering the formation of a caspase-8-activating complex containing receptor interacting protein kinase-1 (RIPK1). Caspase inhibitors block this form of apoptosis in many types of cells. However, in several other cell lines, caspase inhibitors switch the apoptotic response to necrosis. A genome wide siRNA screen revealed another member of the RIP kinase family, RIP3, to be required for necrosis. The expression of RIP3 in different cell lines correlates with their responsiveness to necrosis induction. The kinase activity of RIP3 is essential for necrosis execution. Upon induction of necrosis, RIP3 is recruited to RIPK1 to form a necrosis-inducing complex. Embryonic fibroblasts from RIP3 knockout mice are resistant to necrosis and RIP3 knockout animals are devoid of inflammation inflicted tissue damage in an acute pancreatitis model. These data indicate RIP3 as the determinant for cellular necrosis in response to TNF- family of death-inducing cytokines.
