据10月份Nature Genetics上的一篇研究报告，肿瘤抑制因子p53的缺失外加DNA修复蛋白ATR的消除会严重干扰实验老鼠的组织修复。然而组织的快速恶化，对这些动物来说这一般是致命的。此外，这项研究也为癌症治疗中ATR抑制剂的使用提供了证据支持。
Eric Brown博士介绍说，从本质上说，这项发现强调了一观点，即日常的修复对维持增生组织如皮肤和肠，的功能是必需的。不仅仅是组织再生，对干细胞形成基本组织的过程来说也是必须的，同时也是清除受损细胞的一种方式。
ATR的缺失会导致DNA破坏，p53的职责是监视细胞产生这样的破坏，也能刺激这类细胞提早死亡或阻止其复制。
这项发现表明，像ATR这样的DNA修复蛋白缺失的时候事情会变的很糟糕，机体将不能移除损坏的细胞，更糟糕的是，同样也会删除p53。由于缺少p53，受损细胞的存在会阻碍组织再生，所以p53不仅仅是维持干细胞，同样可以清除组织再生过程中的障碍。
这种机制与植物在季节变化过程中叶子的变化是类似的，在春天的时候，叶子是新的并且未被破坏，但是当夏天过去的时候，由于受到不同环境（昆虫，干旱，疾病）的影响叶子受损，然后秋天到来的时候，这些叶子获得了一个再生的机会。同样地，当ATR不存在时，通过抑制组织中损坏细胞的堆积，p53可允许更加有效的组织再生。
细胞中没有ATR时可能会阻止组织再生，或影响未受损细胞进入组织，或是通过隐藏信号停止组织再生直到受损细胞移除。
Brown介绍说，这项结果的发现确实有点意外，之前p53变异的DNA修复变化研究经常出现部分修复，主要是由于p53的缺失使得只有一点点损坏的细胞继续对组织起作用。
在试验中，研究人员得到了相反的结果：p53缺失并没有挽救由于ATR遗失导致的组织退化，而是更糟了。该结果表明，允许没有ATR的突变细胞存留对组织来说是非常有害的，应该在第一时间消灭它们。Brown猜测说，这可能是由于ATR变异会产生比其他大部分DNA修复蛋白缺失更大的危害。
研究人员表示，细胞缺少ATR和p53会比单独缺少它们中的任何一个基因对DNA的破坏更大。这项发现可能提供了潜在的癌症新疗法。（生物谷Bioon.com）
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Nature Genetics 41, 1144 - 1149 (2009) 30 August 2009 | doi:10.1038/ng.441
Tissue regenerative delays and synthetic lethality in adult mice after combined deletion of Atr and Trp53
Yaroslava Ruzankina1,2, David W Schoppy1,2, Amma Asare1, Carolyn E Clark1, Robert H Vonderheide1 & Eric J Brown1
Trp53 loss of function has previously been shown to rescue tissue maintenance and developmental defects resulting from DNA damage or DNA-repair gene mutations1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12. Here, we report that p53 deficiency severely exacerbates tissue degeneration caused by mosaic deletion of the essential genome maintenance regulator Atr. Combined loss of Atr and p53 (Trp53-/-AtrmKO) led to severe defects in hair follicle regeneration, localized inflammation (Mac1+Gr1+ infiltrates), accelerated deterioration of the intestinal epithelium and synthetic lethality in adult mice. Tissue degeneration in Trp53-/-AtrmKO mice was characterized by the accumulation of cells maintaining high levels of DNA damage. Moreover, the elevated frequency of these damaged cells in both progenitor and downstream compartments in Trp53-/-AtrmKO skin coincided with delayed compensatory tissue renewal from residual ATR-expressing cells. Together, our results indicate that the combined loss of Atr and Trp53 in adult mice leads to the accumulation of highly damaged cells, which, consequently, impose a barrier to regeneration from undamaged progenitors.
1 Abramson Family Cancer Research Institute, Department of Cancer Biology, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania, USA.
2 These authors contributed equally to this work.
