“不再终生服用免疫抑制药物，这是器官移植领域所有科学家的梦想。”美国约翰·霍普金斯大学医学院外科副教授孙兆黎（音译）说，“目前，一个移植肝脏病人即使能活10年或20年，这个肝脏对他的身体而言，仍是个外来物。他要靠免疫抑制药物来阻止排斥反应。而我们找到了一种方法，让移植器官变成了属于自体的一部分，再也没有被排斥的风险。”
据美国物理学家组织网10月18日报道，由孙兆黎领导的科学研究团队开发出一种方法，在对小鼠进行肝脏移植后，刺激它的干细胞以预防新器官排斥，从而让“外来肝”逐渐变成了“自己肝”。研究人员指出，该技术如能用于人类，将给现有的器官移植带来巨大改变。研究论文发表在《美国移植杂志》上。
在实验中，研究人员给一种小鼠（李维斯鼠）移植了另一种小鼠（黑刺豚鼠）的部分肝脏。在移植后7天中，他们给李维斯鼠用了低剂量的免疫抑制药他克莫斯（tacrolimus）和一种干细胞刺激药plerifaxor。他克莫斯能预防移植后的直接排斥，而plerifaxor能释放骨髓中的干细胞，让它们进入血管中循环。经结合药物治疗的13只小鼠中有12只存活了180多天且肝功能良好，而对照组的小鼠都在12天后对新肝脏出现了排异反应。
“这一短期治疗有长期的效果。”孙兆黎说，从根本上说，本应受到攻击的外来肝经过大约3个月时间，变成了能被免疫系统接受的器官。
在实验中，他们给李维斯鼠用的他克莫斯仅相当于标准用药剂量的1/10，目的是让新肝脏经受少许温和排斥，而不会杀死它。孙兆黎解释说，这种“可控排异”在身体中产生了伤害信号，会召唤接受者的自体干细胞来修复损伤以生成新的肝脏，这就防止新肝脏用移植肝的细胞来再生。他和同事发现，在3个月内，移植肝脏中大部分细胞变成了接受者自身的，而不再是捐献者的；当他们移植整个肝脏而不是部分时，这一过程花了一年。
“尽管干细胞变成肝细胞的机制还不明确，但将干细胞引入肝脏的机制却更好理解。同时，干细胞也能缓和免疫反应，增加调节T细胞的数量，这有助于降低排斥。”而移植器官病人对抗排斥药物的依赖带来了严重的副作用，这也是提高长期生存率的主要障碍。孙兆黎说：“在我们的研究中，器官排斥风险最终被消除，因为移植的肝脏不再是外来物，其中含有许多接受者自己的细胞。一旦自身干细胞发挥作用，身体就会把再生的肝当做自己的，加以保护而不是攻击它。”
孙兆黎还指出，该方法要进一步在动物身上证明了安全性和价值之后才能用于临床人体器官移植实验，这可能还要再等几年，但它可能不仅在器官移植时有用，用了多年免疫抑制药之后也有效。（生物谷 Bioon.com）
doi:10.1111/j.1600-6143.2011.03698.x
PMC:
PMID:
Mobilization of Host Stem Cells Enables Long-Term Liver Transplant Acceptance in a Strongly Rejecting Rat Strain Combination
T. Okabayashi, A. M. Cameron, M. Hisada, R. A. Montgomery, G. M. Williams, Z. Sun
Careful examination of liver, kidney and heart transplants in human recipients has revealed small numbers of host bone marrow derived stem cells in the graft. If the limited recipient repopulation of a donor graft that is currently observed could be facilitated, it is possible that conversion to a predominantly host phenotype would permit long-term graft function without immunosuppression. We proposed to “engineer” repopulation after transplant in a strain combination (dark agouti [DA] to Lewis green fluorescent protein+[LEW GFP+]) which rejects liver grafts strongly, a model that more closely resembles the situation in humans. Treatment on days 0, 1, 2, 3 and 7 after transplantation with low-dose (0.1 mg/kg) tacrolimus (T) designed to blunt rejection combined with plerixafor (P) to mobilize host stem cells resulted in greater than 180 days graft survival with extensive albeit spotty conversion of a small (50%) DA graft to the recipient LEW GFP+ genotype. Subsequent skin grafting revealed donor-specific graft prolongation. The T plus P treatment resulted in higher levels of Lin-Thy1+CD34+CD133+ stem cells and Foxp3+ regulatory T cells in the blood and liver at day 7. Thus, pharmacological mobilization of host stem cells sustains liver allografts by two mechanisms: repopulation of injured donor cells and regulation of the immune response.
