干细胞尤其是诱导多能干细胞研究是近年来生物领域的研究热点之一。中国科学家曾发现维生素C能提高体细胞“变身”诱导多能干细胞的效率。最近，中国科学院广州生物医药与健康研究院裴端卿研究团队成功发现并破解了维生素C能促进体细胞“变身”为诱导多能干细胞的分子障碍，从而为阐明诱导多能干细胞形成机理奠定了基础。这一研究成果于美国当地时间11月17日由国际权威学术期刊《细胞—干细胞》(Cell Stem Cell）在线发表，并将于12月2日以封面文章形式发表在期刊上。
诱导干细胞是指在外源因子诱导下，体细胞在体外“变身”为与胚胎干细胞具有同样特征的多能干细胞，在组织器官移植、基因治疗中具有重要意义，在新药开发筛选、新基因发掘、毒性评估等领域也有望产生重要影响。尽管诱导多能干细胞应用前景广泛，但其诱导机理不明、诱导效率低下等问题长期困扰着科学家们。
2009年，裴端卿等人研究发现，维生素C可以大大提高体细胞转化为诱导多能干细胞的效率。为探索这一现象背后的机理，两年多来，该团队进行了大量基础研究，发现了制约体细胞“变身”的一种分子障碍，维生素C是通过一种特殊酶降低这种分子障碍的影响从而提高“变身”效率。
经过大量筛选，科学家从数十种酶中找到了一种能显著提高细胞重编程效率的酶组蛋白去甲基化酶。维生素C和这种酶都能加速成体细胞生长，具有协同作用。
实验结果显示，未处理的体细胞成纤维细胞在体外传代到第6代时几乎老化得不能再“变身”为多能干细胞。但转导这种酶并在培养基中添加维生素C，成纤维细胞在体外传代到第6代甚至第12代时还没有表现出衰老的表型，能保持与原细胞一样的“变身”潜能，维持重编程效率。
美国斯坦福大学干细胞生物学家马吕斯·魏理格博士认为：“这一研究结果阐明了这个蛋白质与维生素C协同作用，能够打开完成重编程所必需的‘沉睡基因’从而推动重编程，是人们试图从分子水平上理解细胞重编程机理的一个里程碑式的发现，对于细胞和再生医学研究具有广泛和深远的意义。”
“这项研究是个漂亮的范例，体现在如何通过研究重编程的机理来揭示细胞命运调控的奥秘。”美国加利福尼亚大学洛杉矶分校著名干细胞学者凯莎琳·普拉施博士说。
下一步，科学家将进一步开展相关研究，以进一步揭示诱导多能干细胞“变身”机制。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1016/j.stem.2011.10.005
PMC:
PMID:
The Histone Demethylases Jhdm1a/1b Enhance Somatic Cell Reprogramming in a Vitamin-C-Dependent Manner
Tao Wang, Keshi Chen, Xiaoming Zeng, Jianguo Yang, Yun Wu, Xi Shi, Baoming Qin, Lingwen Zeng, Miguel Angel Esteban, Guangjin Pan, Duanqing Pei
Reprogramming of somatic cells into induced pluripotent stem cells (iPSCs) resets the epigenome to an embryonic-like state. Vitamin C enhances the reprogramming process, but the underlying mechanisms are unclear. Here we show that the histone demethylases Jhdm1a/1b are key effectors of somatic cell reprogramming downstream of vitamin C. We first observed that vitamin C induces H3K36me2/3 demethylation in mouse embryonic fibroblasts in culture and during reprogramming. We then identified Jhdm1a/1b, two known vitamin-C-dependent H3K36 demethylases, as potent regulators of reprogramming through gain- and loss-of-function approaches. Furthermore, we found that Jhdm1b accelerates cell cycle progression and suppresses cell senescence during reprogramming by repressing the Ink4/Arf locus. Jhdm1b also cooperates with Oct4 to activate the microRNA cluster 302/367, an integral component of the pluripotency machinery. Our results therefore reveal a role for H3K36me2/3 in cell fate determination and establish a link between histone demethylases and vitamin-C-induced reprogramming.
