绿色标记的长条状细胞是能够探测气味并把这种信息传递给大脑的感觉神经元，是由鼻子嗅干细胞分化而来的。红色标记的细胞是未成熟的正在分化为神经元和其他成熟细胞类型的细胞。图片版权加州大学伯克利分校罗塞尔-弗莱彻，在此仅做研究之用。
美国加州大学伯克利分校神经科学家们发现一种能让鼻子更新它的嗅觉感受器(smell receptor)的触发型基因(genetic trigger) p63，从而为由于创伤或年龄大而丧失嗅觉的人们提供希望。
这种基因指示嗅干细胞(olfactory stem cell)---鼻子中成体组织干细胞---分化成熟为感觉神经元(sensory neuron)，而且这些神经元能够探测气味并把这种信息传递到大脑。
作为首席研究员的神经学家约翰-恩盖(John Ngai)说，“嗅觉丧失症(anosmia)在我们的老年人群中是一种没有得到充分评估的公众健康问题。很多人丧失吃的欲望，而这会导致营养不良，因为品尝味道的能力依赖于我们的嗅觉，但是嗅觉经常随着年龄的增大而下降。”
他说，“一个原因可能是当一个人变老时，嗅干细胞衰老，很少能够替换成熟细胞，或者可能是它们只是枯竭了。因此，如果我们有一种方法促进干细胞主动地自我更新，我们可能更好地能够替换这些丢失的细胞并维持感觉功能。”
美国费城莫耐尔化学感官中心(Monell Chemical Senses Center)主任加里-伯查(Gary K. Beauchamp)，虽然不是该研究小组的成员，但是他已注意到嗅觉系统因为它能在受损或某些疾病之后再生而引人注目。
伯查说，“这篇新论文对这种再生的一些内在基因机制呈现一种优雅的分析。它也提供一些重要启示：最终应当能够允许临床医生改善再生能力，而且在一些情形中因为未知的原因，嗅觉丧失似乎是永久性的，能够诱导再生，或者甚至当一个人变老时阻止功能丧失。”
恩盖说，这一发现可能也有助于科学家们去更好地利用嗅干细胞和在其他感觉系统发现的干细胞来恢复损伤或退化性疾病之后的感觉功能。
2011年12月8日，恩盖、博士后青年罗塞尔-弗莱彻(Russell B. Fletcher)和他们的加州大学伯克利分校同事在《神经元》(Neuron)期刊上发表了这些研究成果。
自我更新或分化
在鼻子中，嗅感觉神经元(smell sensory neuron)只能存活大约30天，然后它们被新细胞替换。这些新细胞是由嗅上皮(olfactory epithelium)中的成体干细胞产生的。恩盖说，一个关键问题就是是什么指示这些干细胞分裂为新细胞---一种称作自我更新的过程---或者分化为具有全部功能的感觉神经细胞(sensory nerve cell)和对维持嗅觉功能至关重要的其他细胞。
恩盖说，“在损伤之后，这些干细胞能够重构鼻子全部感觉上皮组织，因此理解这些干细胞如何工作对于理解鼻子中发生的再生过程是非常重要的。”
弗莱彻和恩盖在鼻子上皮细胞中筛选起调节作用的基因，而且发现一种基因p63---人们已知它是一种转录因子，起着调控诸如皮肤、气管衬里、前列腺之类组织上的上皮干细胞其他调节性基因转录。通过敲除小鼠p63基因，他们显示鼻嗅干细胞以它们自己为代价快速地分化为感觉神经元。
弗莱彻说，“这种基因产生一种分子，对干细胞起着类似车闸那样的作用。当车闸打开时，干细胞自我更新。当人们移除这种车闸时，干细胞进入分化。”
利用药物调控p63，或者调节p63依次调控众多基因中的一个，可能能够提高鼻干细胞数量和分化成熟为嗅神经元的细胞数量。
恩盖注意到，因为在很多上皮组织中发现p63，这些发现将也可适用于其他成体组织干细胞---包括皮肤干细胞---而且也可能用于开发出未来的治疗性“细胞替换”策略来替换身体上不仅神经系统和而且其他上皮组织中的受损或死亡的细胞。(生物谷Bioon.com)
doi:10.1016/j.neuron.2011.09.009
PMC:
PMID:
p63 Regulates Olfactory Stem Cell Self-Renewal and Differentiation
Russell B. Fletcher, Melanie S. Prasol, Jose Estrada, Ariane Baudhuin, Karen Vranizan, Yoon Gi Choi, John Ngai
The olfactory epithelium is a sensory neuroepithelium that supports adult neurogenesis and tissue regeneration following injury, making it an excellent model for investigating neural stem cell regulation in vivo. Previous studies have identified the horizontal basal cell (HBC) as the neural stem cell of the postnatal olfactory epithelium. However, the molecules and pathways regulating HBC self-renewal and differentiation are unknown. In the present study, we demonstrate that the transcription factor p63, a member of the p53 tumor suppressor gene family known to regulate stem cell dynamics in other epithelia, is highly enriched in HBCs. We show that p63 is required cell autonomously for olfactory stem cell renewal and further demonstrate that p63 functions to repress HBC differentiation. These results provide critical insight into the genetic regulation of the olfactory stem cell in vivo and more generally provide an entrée toward understanding the coordination of stem cell self-renewal and differentiation.
