奥地利维也纳分子生物技术研究所研究人员最终鉴定出一种控制致命性植物毒素和生化武器蓖麻毒素(ricin)如何杀死人的关键性蛋白Gpr107。这一研究成果是研究人员利用一种结合干细胞生物学和现代筛选方法的开创性技术而发现的，并且于2011年12月2日发表在科学期刊《细胞-干细胞》(Cell Stem Cell)上。
蓖麻毒素来自扁平的可用来制作蓖麻油的蓖麻种子，是世界上最为致命的植物来源的毒物之一，即便是一小量进入血液就能够在两到三天之内将人杀死。
蓖麻毒素如何作用
蓖麻油是一种强力泻药，在医学上已被使用了好几个世纪，但是未加工的蓖麻种子也含有少量蓖麻毒素。迄今为止，人们还没有开发出针对它的解毒剂。但是，如今奥地利维也纳国家科学院分子生物技术研究所Josef Penninger教授领导的研究小组成员Ulrich Elling鉴定出一种称作Gpr107的蛋白分子。靶标细胞上这种蛋白是蓖麻毒素发挥致命性作用所必需的。换言之，缺乏Gpr107的细胞不受它的影响。
Ulrich Elling乐观地说，“我们的研究如今提示着人们可能通过制造一种小分子来阻断Gpr107蛋白的方式来开发出一种解毒方法。”
采用新技术对哺乳动物全基因组进行筛选
其他人几十年试图发现的东西，奥地利维也纳分子生物技术研究所研究人员只需几周的时间就能够完成。他们取得的快速成功主要是由于Ulrich Elling和Josef Penninger开发出的一种开创性基因研究方法。利用这种新方法，他们能够在合理的时间范围内在哺乳动物全基因组中筛选突变。
直到现在，针对小鼠、大鼠和其他哺乳动物的筛选方法都着重关注在发现单个突变。这可通过RNA干涉技术或培育合适的基因敲除小鼠来研究移除单个基因的影响来实现。但是RNA干涉并不总是起作用，而培育基因敲除的小鼠需要花费好几年的时间和大量的精力。
这也是为什么Josef Penninger把他们自己开发的这种强大的技术视为生物医学领域的一场变革。他说，“我们如今成功地将酵母---它只有单套基因组，从而允许即时基因突变发生---遗传学与干细胞生物学结合起来。几十年来，研究人员一直在哺乳动物中寻找一种能够同时产生上百万个基因突变的系统。我们解决了这个问题，甚至打破了生物学常规---我们成功地制造出携带单套染色体而且保持稳定的小鼠干细胞，并且开发出新的工具利用这些干细胞在同一时间内就一种特定功能快速地检查全部基因。”
这种新技术有助于Ulrich Elling解开蓖麻毒素的毒性作用。他在小鼠干细胞上千个不同突变中测试这种毒素，发现有49个不同的基因突变存在单个蛋白分子Gpr107上。很明显，这种蛋白上的突变拯救了这些细胞。
与干细胞研究结合的新技术显示出广泛的应用
鉴于干细胞能够转变为人身体内任何细胞，这一发现的巨大潜力变得越来越明确。Josef Penninger兴奋地说，“这一发现的可能用途是无法列举的，范围从诸如基础性问题---比如哪些基因对于心肌细胞发挥正常功能是必需的---到具体的应用，比如我们在蓖麻毒素研究中所进行的那样。”
Penninger研究小组已经正在开展下一批项目的研究，包括研究肿瘤细胞如何能够抵抗化疗---癌症发育中一个关键性问题，以及神经细胞如何能够再生以便为半身不遂的人提供希望。(生物谷Bioon.com：towersimper编译)
doi:10.1016/j.stem.2011.10.012
PMC:
PMID:
Forward and Reverse Genetics through Derivation of Haploid Mouse Embryonic Stem Cells
Ulrich Elling, Jasmin Taubenschmid, Gerald Wirnsberger, Ronan O'Malley, Simon-Pierre Demers, Quentin Vanhaelen, Andrey I. Shukalyuk, Gerald Schmauss, Daniel Schramek, Frank Schnuetgen, Harald von Melchner, Joseph R. Ecker, William L. Stanford, Johannes Zuber, Alexander Stark, Josef M. Penninger
All somatic mammalian cells carry two copies of chromosomes (diploidy), whereas organisms with a single copy of their genome, such as yeast, provide a basis for recessive genetics. Here we report the generation of haploid mouse ESC lines from parthenogenetic embryos. These cells carry 20 chromosomes, express stem cell markers, and develop into all germ layers in vitro and in vivo. We also developed a reversible mutagenesis protocol that allows saturated genetic recessive screens and results in homozygous alleles. This system allowed us to generate a knockout cell line for the microRNA processing enzyme Drosha. In a forward genetic screen, we identified Gpr107 as a molecule essential for killing by ricin, a toxin being used as a bioweapon. Our results open the possibility of combining the power of a haploid genome with pluripotency of embryonic stem cells to uncover fundamental biological processes in defined cell types at a genomic scale.
