正常造血干细胞和Dnmt3a发生突变的造血干细胞分化
在骨髓中，造血干细胞变成众多类型血细胞中的一种，或者它们能够自我更新从而维持造血干细胞池(pool)。美国贝勒医学院(Baylor College of Medicine)干细胞和再生医学中心相关科研人员领导的一个研究小组发现一种称作Dnmt3a(DNA methyltransferase 3a, 即DNA甲基转移酶3a)的基因丢失或发生突变导致干细胞大量存在和血细胞缺乏。2011年12月4日，该研究成果在线发表在《自然-遗传学》期刊上。该中心主任Margaret Goodell是一名儿科血液学与肿瘤学教授，他说，这一发现可能对一些患有急性髓细胞样白血病(acute myeloid leukemia)的人们而言带来启示。根据2010年12月16日发表在《新英格兰医学期刊》(New England Journal of Medicine)杂志上的一篇文章《急性髓细胞样白血病发生DNMT3A基因突变》(DNMT3A Mutations in Acute Myeloid Leukemia)，很多患有这种疾病的病人在该基因上发生突变。
贝勒医学院细胞和基因治疗中心、得克萨斯儿童医院和卫理公会医院讲师Grant Challen博士说，“含有大量干细胞的小鼠机体功能似乎运转正常，它们没有患上白血病”。然而，他和Goodell猜测可能需要发生第二个事件才能导致癌变。他们说，小鼠可能不能存活足够长的时间而不会经历第二个事件。患有这种疾病的大多数人都在60岁以上。
当一个干细胞收到告诉它进行分化的信号时，它需要某些基因以便停留在干细胞状态。在它能够分化之前，Dnmt3a必须对这些基因进行甲基化，即将一个甲基基团添加到基因上阻止基因转录为RNA，也就阻止相应蛋白表达，通过这种方式让基因失活。如果细胞缺乏功能性的Dnmt3a，它将很难战胜这些障碍进行分化。
Goodell说，该基因可能也涉及骨髓异常增殖综合症(myelodysplastic syndrome)，该疾病的特征在于骨髓中存在大量的干细胞样细胞。患有这种疾病的病人因红细胞缺乏而有贫血症，同时也他们的免疫系统也存在缺陷。10%的患这种病的病人在Dnmt3a基因上也存在突变。
这种在小鼠实验上获得的基本科学发现可能解释急性髓细胞样白血病和骨髓异常增殖综合症上发生的一些情况，也可能为未来治疗提供一个靶标。(生物谷：towersimper编译)
doi:10.1038/ng.1009
PMC:
PMID:
Dnmt3a is essential for hematopoietic stem cell differentiation
Grant A Challen, Deqiang Sun, Mira Jeong, Min Luo, Jaroslav Jelinek, Jonathan S Berg, Christoph Bock, Aparna Vasanthakumar, Hongcang Gu, Yuanxin Xi, Shoudan Liang, Yue Lu, Gretchen J Darlington, Alexander Meissner, Jean-Pierre J Issa, Lucy A Godley, Wei Li & Margaret A Goodell
Loss of the de novo DNA methyltransferases Dnmt3a and Dnmt3b in embryonic stem cells obstructs differentiation; however, the role of these enzymes in somatic stem cells is largely unknown. Using conditional ablation, we show that Dnmt3a loss progressively impairs hematopoietic stem cell (HSC) differentiation over serial transplantation, while simultaneously expanding HSC numbers in the bone marrow. Dnmt3a-null HSCs show both increased and decreased methylation at distinct loci, including substantial CpG island hypermethylation. Dnmt3a-null HSCs upregulate HSC multipotency genes and downregulate differentiation factors, and their progeny exhibit global hypomethylation and incomplete repression of HSC-specific genes. These data establish Dnmt3a as a critical participant in the epigenetic silencing of HSC regulatory genes, thereby enabling efficient differentiation
