人们已知受损的心脏组织内在修复能力有限。然而如今，科学家正接近发现可能能够用来诱导心脏产生用于替换的心肌细胞的信号。研究人员利用模式动物斑马鱼，鉴定出一个能够刺激干细胞分化为跳动的心肌细胞的分子家族。2011年12月21日，这项研究发表在《细胞》子刊《化学与细胞学》(Chemistry & Biology)杂志上，可能为开发出用于心脏再生和修复的新治疗方法铺平道路。
中国上海复旦大学钟涛教授为这项研究论文的通讯作者，他解释道，“尽管现代医学取得进步，但是治疗心肌梗塞和心力衰竭仍然是一项大的挑战。人们有强烈的兴趣来开发能够影响干细胞分化为心肌细胞和加强心脏内在再生能力的试剂。开发出能够刺激心肌梗塞发生区域的心肌再生的疗法将在医学上产生巨大的影响。”
为了寻找涉及心脏发育的新分子，钟教授和同事们在斑马鱼系统中开发出一种强健的小分子筛选方法。斑马鱼是一种非常好的模式生物，可用来研究心脏生长和发育，因为人们已建立好能够可视化观察透明胚胎内荧光标记的跳动心脏的遗传方法。在筛选了将近4000种化合物后，研究人员发现三种结构相关的分子能够选择性地增加胚胎心脏的大小。这些化合物，即心肌原-1 (cardionogen-1)，心肌原-2 (cardionogen-2)和心肌原-3(cardionogen-3)，能够根据发育期间加入这些化合物的时间促进或抑制心脏形成。
心肌原处理后刺激干细胞产生新的心肌细胞从而增加斑马鱼心脏大小。研究人员继续证实心肌原能够刺激小鼠胚胎干细胞分化为跳动的心肌细胞。心肌原的作用效果与Wnt信号传导途径---一种已知在胚胎和心脏发育中发挥着作用的途径---相关联在一起。心肌原对抗Wnt信号传导从而诱导心肌细胞形成。重要的是，心肌原和Wnt之间的相互作用似乎限制在特定细胞类型。
归纳在一起，这些结果鉴定出心肌原家族成员能够作为心肌细胞发育的重要调节物。钟教授作出结论道，“评价心肌原在人成体干细胞和胚胎干细胞上的潜力将是下一步的研究目标。这可能最终有助于设计出增强受损心肌再生和恢复受损心脏功能的治疗方法。”(生物谷：towersimper编译)
作者简介：钟涛(Tao Zhong)，博导，教授。1987年本科毕业于上海医科大学药物化学专业，获学士学位；1995年获美国纽约州立大学石溪分校和美国冷泉港研究所联合遗传学博士学位；1996-2001年，在美国麻省理工学院Whitehead研究所和哈佛医学院心血管研究中心任博士后研究员；2002年起，任美国Vanderbilt大学医学院医学系、药理系和细胞发育生物系助教授(tenure-track)，兼任复旦大学特聘讲座教授。2010年全职受聘复旦大学生命科学学院教授。在Cell, Science, Nature, PNAS和Developmental Biology 等发表多篇重要学术论文。
doi:10.1016/j.chembiol.2011.09.015
PMC:
PMID:
Discovering Small Molecules that Promote Cardiomyocyte Generation by Modulating Wnt Signaling
Terri T. Ni, Eric J. Rellinger, Amrita Mukherjee, Shuying Xie, Lauren Stephens, Curtis A. Thorne, Kwangho Kim, Jiangyong Hu, Ethan Lee, Larry Marnett, Antonis K. Hatzopoulos, Tao P. Zhong
We have developed a robust in vivo small-molecule screen that modulates heart size and cardiomyocyte generation in zebrafish. Three structurally related compounds (Cardionogen-1 to Cardionogen-3) identified from our screen enlarge the size of the developing heart via myocardial hyperplasia. Increased cardiomyocyte number in Cardionogen-treated embryos is due to expansion of cardiac progenitor cells. In zebrafish embryos and murine embryonic stem (ES) cells, Cardionogen treatment promotes cardiogenesis during and after gastrulation, whereas it inhibits heart formation before gastrulation. Cardionogen-induced effects can be antagonized by increasing Wnt/β-catenin signaling activity. We demonstrate that Cardionogen inhibits Wnt/β-catenin-dependent transcription in murine ES cells and zebrafish embryos. Cardionogen can rescue Wnt8-induced cardiomyocyte deficiency and heart-specific phenotypes during development. These findings demonstrate that in vivo small-molecule screens targeting heart size can reveal compounds with cardiomyogenic effects and identify underlying target pathways.
