科学家们至少发现一个事例，即当较短的蛋白版本Chk1-S在细胞分裂开始发挥作用时，细胞分裂能够继续进行，癌症病人可能有朝一日从这一发现中获益。
人们长期以来就知道蛋白Chk1是细胞发育中的一个关卡(checkpoint)：它阻止正常细胞和受损细胞发生分裂直到它们的DNA完全复制或修复。如今，美国佐治亚卫生科学大学和加州理工学院科学家们发现一种更短形式的他们称之为Chk1-S(“S”代表短的意思)的蛋白能够从根本上中和它的较长兄弟蛋白(longer sibling protein，译者注：即前面的Chk1)，这样细胞分裂能够继续下去。
这种较短形式的蛋白在癌细胞和胎儿组织中比较高水平地表达，因为这两者需要加快细胞分裂。但是科学家们也证实在其他细胞中非常高水平的Chk1-S实际上减少肿瘤生长和提前促进细胞分裂和死亡。
加州理工学院博士后Navjotsingh Pabla说，“Chk1对于所有细胞甚至是癌细胞的分裂而言是必须的，因而如果通过过量表达Chk1-S完全抑制它，这些细胞也不能生长。”在正常的非分裂细胞中，Chk1-S表达量接近于零。
这些发现发表在《PNAS》期刊上，表明这种短形式的蛋白有潜力辅助诊断和/或治疗癌症。Chk1抑制物在DNA复制/修复完全完成之前促进异常细胞分裂---可能细胞死亡---发生，已经正在病人当中进行测试。
佐治亚卫生科学大学及查理-诺伍德退役老兵体检中心(Charlie Norwood Veterans Affairs Medical Center)细胞生物学家Zheng Dong博士说，“Chk1-S只在DNA复制或修复时才表达，所以它结合到它的兄弟蛋白Chk1上并中和它，这样细胞能够分裂。长期盘恒的一个问题是：如何调节Chk1？”
他们发现无论DNA复制或修复是否完成，显著增加的Chk1-S水平诱导细胞分裂。不充分的DNA复制或修复不仅能够导致自发性细胞自杀，而且还有能够导致癌细胞产生的染色体或基因缺陷。此外，癌细胞有目的发生突变抵抗治疗。Pabla猜想更短版本的蛋白表达可能在癌细胞中发生偏差，“我们非常有兴趣去探究其中的奥秘”。
Dong说，“一种如此重要的蛋白以致于我们认为它可能导致癌症产生和有助于癌症治疗。我们有兴趣发现该蛋白的重要调节物。”
Chk1和Chk1-S是同一个基因发生不同剪接而产生的。Chk1开启表达的一种方法就是磷酸化，而磷酸化能够激活或去激活一种蛋白。当需要DNA修复时，Chk1磷酸化水平特别有戏剧性。Chk1接着通过磷酸化另一种蛋白而发挥作用，暂时中止细胞周期。有意思的是，当Chk1磷酸化时，Chk1-S不能结合到它的兄弟蛋白。众所周知，智力迟钝能够由一种磷酸化Chk1的DNA损伤检测蛋白ATR发生突变造成。
尽管发育期间最大量细胞分裂发生，在诸如血液、皮肤和胃肠道之类的细胞周转速度较高的地方，细胞分裂一生当中都持续发生。Dong说，“大量组织需要再生。”(生物谷：towersimper编译)
doi:10.1073/pnas.1104767109
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Checkpoint kinase 1 (Chk1)-short is a splice variant and endogenous inhibitor of Chk1 that regulates cell cycle and DNA damage checkpoints
Navjotsingh Pabla, Kirti Bhatt, and Zheng Dong
Checkpoint kinase 1 (Chk1) is a key regulator of checkpoint signaling in both the unperturbed cell cycle and DNA damage response. Under these conditions, Chk1 becomes active to prevent premature CDK1 activation and mitotic entry until DNA is properly replicated or repaired. It is unclear how Chk1 activity is controlled in the unperturbed cell cycle. During DNA damage, Chk1 is activated by ataxia telangiectasia and Rad3 related (ATR)-mediated phosphorylation; however, it is not entirely clear how this phosphorylation results in Chk1 activation. Here we report an N-terminally truncated alternative splice variant of Chk1, Chk1-S. Importantly, we show that Chk1-S is an endogenous repressor and regulator of Chk1. In the unperturbed cell cycle, Chk1-S interacts with and antagonizes Chk1 to promote the S-to-G2/M phase transition. During DNA damage, Chk1 is phosphorylated, which disrupts the Chk1–Chk1-S interaction, resulting in free, active Chk1 to arrest the cell cycle and facilitate DNA repair. Higher levels of Chk1-S are expressed, along with Chk1, in fetal and cancer tissues than in normal tissues. However, forced overexpression of Chk1-S in cultured cells and tumor xenografts induces premature mitotic entry, mitotic catastrophe, and reduction of tumor growth. The identification of Chk1-S as a unique splice variant and key regulator of Chk1 provides insights into cell cycle regulation and DNA damage response.
