LSD1是一种组蛋白去甲基酶，作用在组蛋白H3特异性赖氨酸残基上从而改变染色体DNA上基因转录。LSD1蛋白包含一个位于氨基末端的SWIRM结构域、一个特殊的双螺旋(coiled-coil)塔结构和一个含FAD的胺氧化酶结构域。
一个有缺陷的操作系统绝不是一件好事情。就像计算机一样，我们的细胞依赖于操作系统促进正常功能运行。基因表达程序由我们的细胞依赖的软件代码组成，而且每种细胞类型由它自己的程序所控制。遭受破坏的程序能够促发疾病。
细胞操作系统能够被病毒、突变或当细胞从一种类型变成另一种类型时产生的功能失常所破坏。不像计算机能够使用一个操作系统作为全部存在，分化中细胞成熟---比如从干细胞分化为神经细胞或者肌细胞---时需要切换操作系统。简单而言，分化需要两种关键性步骤：在初始操作系统中有活性的基因必须失活；新操作系统中的基因必须开启。如果这种转换有瑕疵的话，过渡细胞(transitioning cell)可能发生死亡或者由一种导致疾病的程序驱动产生。
美国白头山研究所科学家开展的新研究揭示一种酶赖氨酸特异性去甲基酶1(lysine-specific demethylase 1, LSD1)在胚胎干细胞分化为其他细胞类型时发挥着关键性作用。他们的研究结果在线发表在《自然》期刊上。
已知LSD1在发育上起着关键性作用，但是在操作系统切换时它在分化期间所起的关键作用人们知之甚少。
这篇论文的作者Steve Bilodeau是白头山研究所成员Richard Young实验室的一名博士后研究员。他说，“但是这项研究证实关闭在之前细胞状态中有活性的基因也是至关重要的。如果不能关闭，新细胞便遭受破坏。”
通过研究细胞状态转变期间所发生的基因沉默，Bilodeau和这篇《自然》研究论文的共同作者Warren Whyte重新确定了LSD1的作用和描述了一种之前人们不知道的沉默基因的机制。
当他们研究分化期间必须被关闭的胚胎干细胞操作系统基因时，Whyte和Bilodeau发现LSD1结合到干细胞基因增强子---一小段DNA片段，能够被增强基因转录和表达的蛋白所结合。当LSD1接收导致干细胞转变为更加分化的细胞状态的信号时，它发挥作用并且沉默胚胎干细胞基因的增强子。当它们的增强子不再起作用时，干细胞基因转录被沉默，从而关闭干细胞操作系统。当这发生时，细胞的新操作系统其他机制便被开启。
Whyte说，“这揭示LSD1在细胞分化上所起的关键性功能。这种酶解除干细胞增强子的功能，因而允许新细胞完全在新操作系统参数内发挥功能。”
尽管这项研究集中研究一种酶在正常细胞中所起的作用，但是Young看到更广的应用。LSD1是一种调节基因活性和染色体结构的分子，因此关于LSD1的这些发现可能为相关调节物如何发挥功能提供启示。而且，知道一种机制如何在正常细胞中起作用将为找出是什么导致异常细胞出错提供坚实的基础。
Young说，“这些新知识将为我们理解在诸如癌症之类疾病中有缺陷的操作系统更进一步。这可能给我们在开发治疗这些疾病的药物提供新视角。” (生物谷：towersimper编译)
doi:10.1038/nature10805
PMC:
PMID:
Enhancer Decommissioning by LSD1 During Differentiation of Embryonic Stem Cells
Warren A. Whyte, Steve Bilodeau, David A. Orlando, Heather A. Hoke, Garrett M. Frampton, Charles T. Foster, Shaun M. Cowley & Richard A. Young
Transcription factors and chromatin modifiers are important in the programming and reprogramming of cellular states during development. Transcription factors bind to enhancer elements and recruit coactivators and chromatin-modifying enzymes to facilitate transcription initiation. During differentiation a subset of these enhancers must be silenced, but the mechanisms underlying enhancer silencing are poorly understood. Here we show that the histone demethylase lysine-specific demethylase 1 (LSD1; ref. 5), which demethylates histone H3 on Lys 4 or Lys 9 (H3K4/K9), is essential in decommissioning enhancers during the differentiation of mouse embryonic stem cells (ESCs). LSD1 occupies enhancers of active genes that are critical for control of the state of ESCs. However, LSD1 is not essential for the maintenance of ESC identity. Instead, ESCs lacking LSD1 activity fail to differentiate fully, and ESC-specific enhancers fail to undergo the histone demethylation events associated with differentiation. At active enhancers, LSD1 is a component of the NuRD (nucleosome remodelling and histone deacetylase) complex, which contains additional subunits that are necessary for ESC differentiation. We propose that the LSD1–NuRD complex decommissions enhancers of the pluripotency program during differentiation, which is essential for the complete shutdown of the ESC gene expression program and the transition to new cell states.
