为了破解一个谜，有时一个大侦探只需要研究在他面前的线索。像阿加莎·克里斯蒂的赫尔克里·波洛和亚瑟柯南的道尔福尔摩斯，Tomomi Kiyomitsu用他敏锐的观察力来解决一个困绕研究人员多年的难题：在一个正在进行有丝分裂的细胞内，什么内部信号使其染色体排列在一个中心轴上？
"人们几十年来一直在观察有丝分裂中的这些蛋白和驱动器，并没有一个人曾看见Tomomi所观察到的"， 美国麻省Whitehead研究所成员Iain Cheeseman说，"很清楚这些事情正在发生。这些是非常强的正在制定这些细胞分裂轴的调控范例。细心的细胞生物学允许他观察是否这正在发生。人们一直观察寻找了很长时间，但他从来没有带着小心的眼睛与眼神小心带到它。"
Cheeseman 实验室的博士后研究员Kiyomitsu在最近一期的Nature Cell Biology上发表了他的工作。
细胞分裂的有丝分裂过程已经被密集地研究了50多年。今天的科学家使用荧光显微镜能看见移动通过有丝分裂的进行着拔河的细胞。名为微管的丝状蛋白质从细胞任一侧的2个纺锤极的一极延伸，并试图门闩上复制的染色体。这整个"纺锤"结构作出生理上地分配染色体，但是它不是在细胞内自由浮动的。除了吸附到所有染色体的来自纺锤体两极的微管外，连接到沿细胞膜排列的一蛋白质层的细胞皮层的星体微管，作出在细胞内来回拉纺锤体两极的行动直到纺锤体和染色体沿着细胞中心轴排列。然后，微管将复制染色体撕成一半，以致最后每一染色体的一个拷贝在每一个新子细胞中结束。
有丝分裂过程是极其精确的，此时出现复制DNA、细胞边缘被强迫并有很好的理由。在细胞分裂期间获得或失去一个染色体能导致细胞死亡、发育障碍或癌症。
当Kiyomitsu观察有丝分裂在对称的正在分裂的人类细胞中展开时，他注意到此时纺锤体向细胞中心摆动，动力蛋的部分光环沿远离纺锤体那一侧的细胞皮质排列。当纺锤体向在摆动时，动力蛋白出现在右侧，但是当纺锤体摆向右侧时，动力蛋白消失并重复出现在左侧。
对于Kiyomitsu来说，排列之谜的关键是动力蛋白，这个蛋白是沿微管"行走"分子货物的已知马达蛋白。Kiyomitsu确定，动力蛋白在这种情况下通过一个包括蛋白LGN的复合物被锚定在细胞皮层，其中LGN是富亮氨酸-甘氨酸-天冬氨酸蛋白质的缩写。固定动力蛋白不是沿着星状微管移动，而作为纺锤极上一个向细胞皮层拉的绞车，并且微管和染色体吸附到它上面。
Kiyomitsu发现，当一个纺锤极出现在与细胞皮层邻近的地方，名为Polo样激酶1（Plk1）蛋白的信号从纺锤极发出，敲除LGN和细胞皮层的动力蛋白，停止纺锤极前的马达，并释放蛋白移动到细胞的对面。这些摆动随着下降幅度继续直到纺锤体沿着细胞皮层轴安置下来。
当他正在译解纺锤排列中动力蛋白的作用时，Kiyomitsu注意到一层LGN延伸到细胞皮层四周，除了在最接近染色体地区。由于染色体来回摆动，这个清除LGN的区域在反应中变化了。因为动力蛋白需要锚定于LGN，这个清除的区域确保动力蛋白只可以吸附和拉向正在排列染色体的右侧和左侧，而不是从上面和下面。
在测试了一些与染色体相关的信号分子后，Kiyomitsu确定一个包括ras相关核蛋白（Ran）在内的染色体信号阻止LGN(也就是动力蛋白)吸附到染色体最近的细胞皮层。Ran 与在有丝分裂分裂间期控制核输入的5'-三磷酸鸟苷（Ran-GTP）结合，它以前一直被表明控制有丝分裂期间生殖细胞内纺锤体组装，但还不清楚有丝分裂的非生殖细胞内RAN组成成分的作用。Kiyomitsu的工作表明了Ran在指导纺锤体定位中一项关键作用。
Kiyomitsu说，纺锤极沿着游历的轴对细胞来说是至关重要的。
"纺锤体定位对维持发育期间干细胞与成熟细胞之间的平衡来说是至关重要的"，他指出，"如果这个定位变得紊乱或错调，据悉，即使染色体被正确分离，这可能有助于引起癌症"。
这项工作是由美国马萨诸塞州生命科学中心、塞尔学者计划、人类前沿科学基金会、国家卫生研究院（美国国立卫生研究院，NIH）/国立综合医学科学研究所和美国癌症协会支持。（生物谷bioon.com）
doi:10.1038/ncb2440
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Chromosome- and spindle-pole-derived signals generate an intrinsic code for spindle position and orientation
Tomomi Kiyomitsu, Iain M. Cheeseman
ABSTRACT Mitotic spindle positioning by cortical pulling forces1 defines the cell division axis and location2, which is critical for proper cell division and development3. Although recent work has identified developmental and extrinsic cues that regulate spindle orientation4, 5, 6, the contribution of intrinsic signals to spindle positioning and orientation remains unclear. Here, we demonstrate that cortical force generation in human cells is controlled by distinct spindle-pole- and chromosome-derived signals that regulate cytoplasmic dynein localization. First, dynein exhibits a dynamic asymmetric cortical localization that is negatively regulated by spindle-pole proximity, resulting in spindle oscillations to centre the spindle within the cell. We find that this signal comprises the spindle-pole-localized polo-like kinase (Plk1), which regulates dynein localization by controlling the interaction between dynein-dynactin and its upstream cortical targeting factors NuMA and LGN. Second, a chromosome-derived RanGTP gradient restricts the localization of NuMA-LGN to the lateral cell cortex to define and maintain the spindle orientation axis. RanGTP acts in part through the nuclear localization sequence of NuMA to locally alter the ability of NuMA-LGN to associate with the cell cortex in the vicinity of chromosomes. We propose that these chromosome- and spindle-pole-derived gradients generate an intrinsic code to control spindle position and orientation.
