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来自德国波恩大学生命与大脑研究中心的科学家成功地利用小鼠结缔组织细胞(成纤维细胞)直接产生脑干细胞。
中国细胞生物学学会干细胞生物学分会 2012年春季会议
这些干细胞能够自我增殖，也能够转化为多种不同类型的脑细胞。迄今为止，只有在已经充分发育的或者只有有限分裂能力的脑细胞中重编程才是可能的。如今波恩大学科学家开发出这种新的重编程方法，这就使得人们可以利用提取的常规体细胞获得仍然不成熟的和能够进行无限分裂的脑干细胞。相关研究结果于2012年4月6日发表在《细胞-干细胞》期刊上。
2006年，日本干细胞研究员山中伸弥(Shinya Yamanaka)教授和他的研究小组首次通过将小鼠结缔组织细胞重编程到一种胚胎阶段而产生诱导性多功能干细胞(iPSC)，而且这些细胞能够分化为所有类型的体细胞。这一研究结果已经发布便马上引起科学界的关注。如果许多人们所需要的干细胞都能够通过重编程常规体细胞而获得，那么它们有潜力促进医学发展和药物研究。如今，来自波恩大学重建神经生物学研究所的Frank Edenhofer博士和他的研究小组在小鼠中对这种方法做了改善。
Edenhofer和他的同事们Marc Thier、Philipp Wörsdörfer和Yenal B. Lakes使用小鼠结缔组织细胞作为研究对象。就像山中伸弥那样，他们将4种基因组合在一起促进这些细胞进行转化。“然而，我们故意地并且有针对性地产生神经干细胞或者说脑干细胞，而不是iPSC”，Edenhofer说。这些细胞也被称作成体干细胞(omatic or adult stem cell)，能够分化为神经系统中典型的细胞：神经元、少突胶质细胞(oligodendrocyte)和星形胶质细胞(astrocyte)。
基因Oct4是起关键作用的控制因子
基因Oct4是关键性的控制因子。首先，它让结缔组织细胞做好重编程的准备，然而随后它似乎阻止不稳定的细胞变成脑干细胞。尽管在iPSC重编程期间，这种因子在较长的时间内开启表达，但是波恩大学研究人员利用一种特殊技术激活这种因子并让它只在几天时间内持续表达。“如果这种分子开关在有限时间内闭合，那么被我们称作诱导性神经干细胞(induced neural stem cell, iNSC)的脑干细胞就能够直接产生”，Edenhofer说，“Oct4激活这种过程，让结缔组织细胞变得不稳定，并允许将它们直接重编程为脑干细胞。然而，我们仍然需要分析这种细胞转换过程发生的精确机制。”
波恩大学科学家因此发现一种重编程细胞的新方法，而且相比于获得iPSC和胚胎干细胞(ESC)的方法，它更加迅速，也更为安全。“因此我们不用经过胚胎阶段就可对细胞进行重编程，所以我们的方法大约要比用来产生iPSC的方法快2到3倍”，Edenhofer强调道。因此，这项研究所需的工作量和成本也比较低。与其他方法相比，波恩大学科学家开发的这种方法因为能够将结缔组织细胞直接重编程为能够几乎无限制地增殖的神经干细胞而特别引人关注。
低风险的肿瘤形成和无限制的自我更新
低风险的肿瘤形成是比较重要的，因为在不远的未来，神经细胞将能够替换神经系统中有缺陷的细胞。各个国际科学研究小组的愿景就是最终能够利用诸如皮肤细胞或毛根细胞之类的体细胞创建出成体干细胞，并将这些干细胞进一步分化为用于治疗目的的细胞，然后将它们移植到身体受损区域。“但是道路依然漫长”，Edenhofer说。不过，如今这些科学家更迫切地需要一种简单的方法从病人身上获得脑干细胞以便使用它们来研究许多神经退行性疾病和在盘碟上测试药物。“我们的研究可能有助于人们无限制地大量产生病人自己的细胞。”鉴于当前的研究是在小鼠身上完成的，所以Edenhofer说，“我们如今非常想观察一下这些结果是否也能够应用于人类”。(生物谷：towersimper编译)
延伸阅读：
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doi:10.1016/j.stem.2012.03.003
PMC:
PMID:
Direct Conversion of Fibroblasts into Stably Expandable Neural Stem Cells
Marc Thier, Philipp Wörsdörfer, Yenal B. Lakes, Raphaela Gorris, Stefan Herms, Thoralf Opitz, Dominic Seiferling, Tamara Quandel, Per Hoffmann, Markus M. Nöthen, Oliver Brüstle, Frank Edenhofer
Recent advances have suggested that direct induction of neural stem cells (NSCs) could provide an alternative to derivation from somatic tissues or pluripotent cells. Here we show direct derivation of stably expandable NSCs from mouse fibroblasts through a curtailed version of reprogramming to pluripotency. By constitutively inducing Sox2, Klf4, and c-Myc while strictly limiting Oct4 activity to the initial phase of reprogramming, we generated neurosphere-like colonies that could be expanded for more than 50 passages and do not depend on sustained expression of the reprogramming factors. These induced neural stem cells (iNSCs) uniformly display morphological and molecular features of NSCs, such as the expression of Nestin, Pax6, and Olig2, and have a genome-wide transcriptional profile similar to that of brain-derived NSCs. Moreover, iNSCs can differentiate into neurons, astrocytes, and oligodendrocytes. Our results demonstrate that functional NSCs can be generated from somatic cells by factor-driven induction.
