作为最晚被发现的EGFR家族成员，ErbB4在生理以及病理上都有着独特之处，是重要癌症药物靶标，亦与精神分裂症相关。中科院上海药物研究所研究员蒋华良和副研究员阳怀宇带领研究生杜芸利用分子动力学(MD)模拟，对ErbB4胞外区的配体激活机制进行了细致的探究。
表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR）家族酪氨酸激酶受体在细胞生长和分化等过程中发挥基础性作用，是众多疾病的重要药物靶点。此前，EGFR家族蛋白功能实现的动态机制并未被充分阐明，人们对其生理和病理功能机制的认识因此受到了限制。
通过时间长达微秒尺度的常规MD模拟，他们捕捉到了ErbB4胞外区在配体诱导下由“非激活”状态到“类激活”状态的大规模构象变化，分析了配体在这一变化过程中的作用，并且构建了构象转化的能量面。根据计算得出的ErbB4构象变化主要能垒（2.7kcal/mol）与实验测定的同家族成员EGFR构象变化能垒（1-2kcal/mol）非常吻合，并且计算得到的稳定构象与同家族成员晶体结构也高度一致。
根据计算结果，研究人员提出了ErbB4胞外区的激活机制，为ErbB4及其他家族成员的激活机制研究提供了新的思路。相关研究也为针对胞外区构象变化开展药物设计奠定了基础。
4月19日，该项研究成果以全文形式发表于《美国化学会志》（JACS），并被选为封面文章。
该研究项目得到了国家重大科学研究计划和国家自然科学基金的资助。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1021/ja211941d
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Conformational Transition and Energy Landscape of ErbB4 Activated by Neuregulin1β: One Microsecond Molecular Dynamics Simulations
Yun Du, Huaiyu Yang, Yechun Xu, Xiaohui Cang, Cheng Luo, Yanyan Mao, Yuanyuan Wang, Guangrong Qin, Xiaomin Luo, and Hualiang Jiang
ErbB4, a receptor tyrosine kinase of the ErbB family, plays crucial roles in cell growth and differentiation, especially in the development of the heart and nervous system. Ligand binding to its extracellular region could modulate the activation process. To understand the mechanism of ErbB4 activation induced by ligand binding, we performed one microsecond molecular dynamics (MD) simulations on the ErbB4 extracellular region (ECR) with and without its endogenous ligand neuregulin1β (NRG1β). The conformational transition of the ECR-ErbB4/NRG1β complex from a tethered inactive conformation to an extended active-like form has been observed, while such large and function-related conformational change has not been seen in the simulation on the ECR-ErbB4, suggesting that ligand binding is indeed the active inducing force for the conformational transition and further dimerization. On the basis of MD simulations and principal component analysis, we constructed a rough energy landscape for the conformational trans...
