近日,干细胞研究领域国际著名刊物《Stem Cells》在线发表了同济大学生命科学与技术学院康九红教授研究组关于miRNA调节p53从而调节诱导多能干细胞(iPS细胞)诱导的研究成果。
通过过表达四因子Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc重编程体细胞可获得iPS细胞。iPS在细胞倍增能力、分化能力等方面都与胚胎干细胞相似。这一技术给基于干细胞的再生医学和个性化治疗带来了光明的前景。目前干细胞研究人员正在致力于iPS细胞形成的分子调控机制的研究。
之前有研究显示抑制p53可以显著提高iPS细胞诱导效率,同时p53在体细胞重编程中还具有保证获得的iPS细胞基因组完整性的作用。那么,在iPS细胞形成过程中,细胞内精细调控p53,以维持其在重编程效率和细胞基因组稳定性维持二方面的功能平衡的机制是什么呢?康九红教授组的研究成果首次发现,小鼠胚胎成纤维细胞内源性的一个小非编码RNA,miR-138能够在诱导过程中特异性地作用于p53,在一定程度上降低P53的表达,从而提高诱导效率。多能性分析检测表明利用miR-138和四因子诱导得到的iPS具有与胚胎干细胞类似的多能性,并且具有激活的Dlk1-Dio3区域。这显示miR-138是体细胞重编程过程中p53的内源调节者,既可以显著提高iPS诱导效率,也没有牺牲iPS细胞的质量。该研究成果增加了我们对iPS形成机制的了解,对重编程过程中如何保证获得的iPS细胞基因组稳定性等品质也具有一定的指导意义。
该研究主要由课题组研究生叶丹同学完成。本研究工作得到科技部973项目、科技部国际合作项目、自然科学基金委、教育部创新团队以及上海市科委项目的支持。在10月生物谷主办的“2012LSAC生命科技论坛:干细胞技术与应用”上,康九红教授将以“组蛋白修饰在诱导多能干细胞形成中的作用与机制”为题发表精彩演讲。(生物谷 Bioon.com)
doi:10.1002/stem.1149
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PMID:
MiR-138 Promotes Induced Pluripotent Stem Cell Generation Through the Regulation of the p53 Signaling
Dan Ye, Guiying Wang, Yang Liu, Wenfei Huang, Minjuan Wu, Songcheng Zhu, Wenwen Jia, An-Mei Deng, Houqi Liu, Jiuhong Kang,
Induced pluripotent stem (iPS) cells, especially those reprogrammed from patient somatic cells, have a great potential usage in regenerative medicine. The expression of p53 has been proven as a key barrier limiting iPS cell generation, but how p53 is regulated during cell reprogramming remains unclear. In this study, we found that the ectopic expression of miR-138 significantly improved the efficiency of iPS cell generation via Oct4, Sox2, and Klf4, with or without c-Myc (named as OSKM or OSK, respectively), without sacrificing the pluripotent characteristics of the generated iPS cells. Exploration of the mechanism showed that miR-138 directly targeted the 3′ untranslated region (UTR) of p53, significantly decreasing the expression of p53 and its downstream genes. Furthermore, the ectopic expression of p53 having a mutant 3′-UTR, which cannot be bound by miR-138, seriously impaired the effect of miR-138 on p53 signaling and OSKM-initiated somatic cell reprogramming. Combined with the fact that miR-138 is endogenously expressed in fibroblasts, iPS cells, and embryonic stem cells, our study demonstrated that regulation of the p53 signaling pathway and promotion of iPS cell generation represent an unrevealed important function of miR-138. STEM Cells2012;30:1645–1654