2012年11月23日 讯 /生物谷BIOON/ --染色体是一种较长的线性DNA分子，其可以在末端形成特殊的DNA结构，名为端粒，其对于DNA分子具有保护作用。端粒可以通过与端粒酶以及一些附属蛋白质进行作用来维持其功能及DNA分子的稳定性。来自美国宾夕法尼亚大学威斯达研究所的研究者揭示了酵母中这些关键蛋白质的重要结构。相关研究结果于近日刊登在国际杂志Structure上。
在老化细胞中，DNA的端粒最终会比端粒酶更快损害掉，而其辅助蛋白质可以维持其不断退化消失的情况，在癌症中，肿瘤细胞可以劫持这个过程，使得细胞不断增殖生长。Cdc13是一种辅助蛋白质，其对于酵母细胞端粒的维持是不可缺少的，对于酵母细胞的活力也是很重要的。
本项研究中，研究者揭示了Cdc13特殊区域的突变如何引发端粒的缺陷最终危害DNA。研究者发现Cdc13的突变区域-OB2，可以抑制Cdc13拷贝之间互相结合，这就帮助解释了关键的端粒维持蛋白质的生物学功能，或许为开发抗癌疗法提供思路。
Cdc13在端粒的复制过程中扮演着双重的作用，第一，其可以帮助细胞中天然的DNA分子的修复机制不受破碎DNA的影响；第二，Cdc13可以补充端粒酶及相关蛋白质来增强端粒的功能。在酵母细胞中，端粒可以被多种蛋白质复合物所修饰，俗称为CST，包括蛋白质Cdc13（C）、Stn1（S）以及Ten（t），Cdc13是多蛋白复合物的重要成员，其可以为端粒带上“帽子”并且补充关键酶的量。
研究者最终表示，OB2的二聚化作用是端粒CST复合物装配所必须的，当破坏了这种结构域的二聚化作用，就会破坏这种CST复合物的作用，从而就会调节端粒的长度。（生物谷Bioon.com）
编译自：Aging: Scientists Further Unravel Telomere Biology
doi:10.1016/j.str.2012.10.012
PMC:
PMID:
Cdc13 OB2 Dimerization Required for Productive Stn1 Binding and Efficient Telomere Maintenance
Mark Mason, Jennifer J. Wanat, Sandy Harper, David C. Schultz, David W. Speicher, F. Brad Johnson, Emmanuel Skordalakes
Cdc13 is an essential yeast protein required for telomere length regulation and genome stability. It does so via its telomere-capping properties and by regulating telomerase access to the telomeres. The crystal structure of the Saccharomyces cerevisiae Cdc13 domain located between the recruitment and DNA binding domains reveals an oligonucleotide-oligosaccharide binding fold (OB2) with unusually long loops extending from the core of the protein. These loops are involved in extensive interactions between two Cdc13 OB2 folds leading to stable homodimerization. Interestingly, the functionally impaired cdc13-1 mutation inhibits OB2 dimerization. Biochemical assays indicate OB2 is not involved in telomeric DNA or Stn1 binding. However, disruption of the OB2 dimer in full-length Cdc13 affects Cdc13-Stn1 association, leading to telomere length deregulation, increased temperature sensitivity, and Stn1 binding defects. We therefore propose that dimerization of the OB2 domain of Cdc13 is required for proper Cdc13, Stn1, Ten1 (CST) assembly and productive telomere capping.
