2012年12月4日讯 /生物谷BIOON/ --来自VIB及KU Leuven大学的科学家，发现了一种可用于阿尔茨海默氏症（Alzheimer's disease，AD）药物开发的新靶标分子，有望开发出具有更少副作用的药物，同时抑制疾病的最早期症状。相关研究成果已发表于Nature Medicine期刊上。
在西方，阿尔茨海默氏症是老年痴呆症的最常见形式，目前的药物可用于暂时支持患者的记忆，但并不能阻止脑细胞的死亡。最近的研究发现，在老年痴呆症症状出现的数年前，阿尔茨海默氏症已导致了大脑中的生化变化。要阻止这种疾病，开发可用于极早期阶段治疗的药物，至关重要。
γ-分泌酶复合物
许多候选药物对γ-分泌酶复合物有效。该复合物能在特定位点切割蛋白质，在淀粉样蛋白斑块的形成过程中发挥着重要作用。淀粉样斑块是老年痴呆症患者大脑中的一种病态标志。γ-分泌酶复合物对淀粉蛋白前体的异常及过量切割，能导致淀粉样蛋白斑块中β-淀粉样蛋白（Aβ）的聚集及沉积。
然而，γ-分泌酶复合物也参与了对生命至关重要的一系列其他蛋白的切割。其结果是，许多作用于γ-分泌酶复合物的候选药物，都会产生毒副作用。
G蛋白偶联受体（GPCRs）和β-arrestin蛋白
GPCRs是一个蛋白家族，是目前市面上大部分药物的作用靶标。由于在该领域的开创新工作，Robert Lefkowitz博士及Brian Kbilka博士获得了2012年诺贝尔化学奖。据了解，GPCRs在阿尔茨海默氏症的形成中也发挥了作用，但目前尚不清楚GPCRs如何调节γ-分泌酶复合物。
β-arrestins是一个蛋白家族，能经典地阻断或限制GPCR的激活。然而，最近的研究表明，β-arrestins也有其他的功能。因此，Bart De Strooper及其团队开展了一项研究，来检查β-arrestins在阿尔茨海默氏症疾病形成的参与。
科学家首次成功证明，阿尔茨海默氏症小鼠模型中，β-arrestin 2在调节γ-分泌酶复合物功能及阿尔茨海默氏症疾病的形成中发挥了重要作用。具体来讲，β-arrestin 2能与阿尔茨海默氏症疾病形成相关的2种GPCRs相互作用。此外，在阿尔茨海默氏症个体中β-arrestin 2的表达也升高了。
研究的意义
该项研究，为阿尔茨海默氏症药物研发开辟了一条新途径。β-arrestin 2的抑制作用可能有益于当前γ-分泌酶抑制相关不良副作用的预防。因此，该项研究为可作用于阿尔茨海默氏症疾病非常早期阶段的药物开发，提供了一个以前尚未开发的途径。（生物谷bioon.com）
编译自：Research Opens New Pathway for Treatment of Alzheimer’s Disease
doi:10.1038/nm.3023
PMC:
PMID:
β-arrestin 2 regulates Aβ generation and γ-secretase activity in Alzheimer's disease.
Amantha Thathiah, Katrien Horré, An Snellinx, et al
Abstract:β-arrestins are associated with numerous aspects of G protein–coupled receptor (GPCR) signaling and regulation and accordingly influence diverse physiological and pathophysiological processes. Here we report that β-arrestin 2 expression is elevated in two independent cohorts of individuals with Alzheimer's disease. Overexpression of β-arrestin 2 leads to an increase in amyloid-β (Aβ) peptide generation, whereas genetic silencing of Arrb2 (encoding β-arrestin 2) reduces generation of Aβ in cell cultures and in Arrb2?/? mice. Moreover, in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease, genetic deletion of Arrb2 leads to a reduction in the production of Aβ40 and Aβ42. Two GPCRs implicated previously in Alzheimer's disease (GPR3 and the β2-adrenergic receptor) mediate their effects on Aβ generation through interaction with β-arrestin 2. β-arrestin 2 physically associates with the Aph-1a subunit of the γ-secretase complex and redistributes the complex toward detergent-resistant membranes, increasing the catalytic activity of the complex. Collectively, these studies identify β-arrestin 2 as a new therapeutic target for reducing amyloid pathology and GPCR dysfunction in Alzheimer's disease.
