第三世界国家公共卫生领域所面临的最大威胁之一就是结核病菌的多种菌株对抗生素和其他传统药物已产生耐药性。
如今，日本和瑞士的科学家已观察到某种细菌用来躲避医疗军械库最佳武器袭击的且此前并不为人所知的方法。
这种细菌与引发结核病的病菌具有亲缘性。该发现因而有可能帮助人们研制出更为有效的药物。
最近一期《科学》周刊刊登的报告指出，这一发现令人对有关细菌产生耐药性方式的传统阐释有所怀疑。
大部分抗生素在细菌细胞分裂时对它们发起攻击，阻止其生成细胞壁。已普遍为人接受的有关抗生素耐药性的理论认为，细菌内含有一些称为耐药细胞株的不会分裂的细胞。由于它们不经历分裂过程，因此不会受到相关药物的影响。
然而，科研人员对治疗结核病的前沿药物异烟肼进行了测试。该药是一种“前体药物”。这意味着它要在与细胞中的某些化合物相互作用后才会变得富有活性。当它遇到一种由细胞产生的叫做KatG的酶时才被激活。
科研人员发现，耐药性的产生与细胞分裂或细胞的生长速度无关。细菌细胞以随机脉冲方式产生KatG。在发出脉冲的间隙，前体药物因无法被KatG激活而不能发挥功效。那些不产生KatG的细胞也会幸免于难。
牵头撰写上述报告的作者之一、瑞士洛桑联邦工学院的约翰·麦金尼说：“我们研究的一项意料之外的发现是，在面对抗生素时，耐药细胞株仍继续生长和分裂，不断补充细胞数量。”
麦金尼说，目前尚无法确定由瑞士和日本学者组成的科研队伍所发现的机制是否也适用于对其他种类细菌的耐药性做出解释。
“我不会冒险做出猜测，”麦金尼说，“长期以来，基于针对一个系统的发现而对其他系统做出过度推断一直阻碍着耐药性领域的研究进展。我宁愿不趟这池浑水。”
约翰斯·霍普金斯-布隆伯格公共卫生学院助理教授戴维·道迪说，了解上述研究成果或许会有助于提高结核病人需要接受的抗生素鸡尾酒疗法的疗效。(生物谷Bioon.com)
DOI: 10.1126/science.1228980
PMC:
PMID:
Para-Aminosalicylic Acid Acts as an Alternative Substrate of Folate Metabolism in Mycobacterium tuberculosis
Sumit Chakraborty1,2, Todd Gruber3, Clifton E. Barry III3, Helena I. Boshoff3, Kyu Y. Rhee1,2,*
Folate biosynthesis is an established anti-infective target, and the antifolate para-aminosalicylic acid (PAS) was one of the first anti-infectives introduced into clinical practice on the basis of target-based drug discovery. Fifty years later, PAS continues to be used to treat tuberculosis. PAS is assumed to inhibit dihydropteroate synthase (DHPS) in Mycobacterium tuberculosis by mimicking the substrate p-aminobenzoate (PABA). However, we found that sulfonamide inhibitors of DHPS inhibited growth of M. tuberculosis only weakly because of their intracellular metabolism. In contrast, PAS served as a replacement substrate for DHPS. Products of PAS metabolism at this and subsequent steps in folate metabolism inhibited those enzymes, competing with their substrates. PAS is thus a prodrug that blocks growth of M. tuberculosiswhen its active forms are generated by enzymes in the pathway they poison.
