来自瑞士Paul Scherrer研究院，瑞士联邦理工学院等处的研究人员发表了题为“Molecular Mechanism of Action of Microtubule-Stabilizing Anticancer Agents”的文章，通过解析两种微管稳定剂与微管蛋白形成复合物的晶体结构，指出微管稳定剂与微管蛋白相互作用的作用机理，并深入探讨了微管动力学调控机制，这将为以结构为导向的药物设计提供新的思路。相关成果公布在Science杂志上。
学过细胞生物学的读者肯定对微管这个词不陌生，这是一种具有极性的细胞骨架，主要功能是在细胞内起支撑作用，另外还是两种运载分子，驱动蛋白和动力蛋白的行走轨道。由于微管的动态过程是细胞有丝分裂和细胞增殖的必需过程，因此针对这一过程的药物也被用于对抗癌症，抗微管类药物是治疗乳腺癌、卵巢癌等肿瘤的最有效的药物之一，像是我们熟悉的抗癌药物紫杉醇就是抗微管类药物。
据方唯硕老师博客介绍，依据化合物干预聚合-解聚过程的不同，可分为微管去稳定剂（Microtubule destabilizing agent, MDA）和微管稳定剂（Microtubule stabilizing agent, MSA）两大类。其中一般认为只有微管去稳定剂MDA才能和微管蛋白结合，因此在癌症治疗中被广泛用作化疗药物，然而关于MSA对微管和微管蛋白的作用机理，科学家们还并不清楚。
在这篇文章中，研究人员通过X-衍射技术，获得了αβ-微管蛋白与两种相互没有关系的微管稳定剂形成的复合物的结晶结构，这两种微管稳定剂就是zampanolide和epothilone A，其中是zampanolide从汤加海绵中分离出来的大环内酯类化合物，可与β-微管蛋白形成共价结合物，对几种肿瘤细胞株有细胞毒性，而epothilone A比较有名，是一类大环内酯类化合物，可以稳定细胞内的微管。
研究人员发现这两种化合物均结合在β-微管蛋白的紫杉烷类接口处，并且通过各自的侧链诱导M-环形成一种短螺旋结构，由于M-环在微管建立过程中时用于构建横向微管蛋白“搭钩”，因此这项研究可以用于解释具有紫杉醇位点的MSAs如何促进微管组装和稳定的。也就是说，并不是只有MDA才能与微管蛋白结合，MSA也能与微管蛋白结合，而这种结合位点需要微管蛋白聚集成微管后才能形成。
此外这项研究还通过这项结构分析，深入探讨了微管动力学调控机制，这将为以结构为导向的药物设计提供新的思路。
虽然目前针对epothilone的结构活性相互作用已进行了广泛研究，其中一种衍生物：ixabepilone也通过了FDA的批准，可以用于乳腺癌治疗，但是针对zampa的结构活性研究还比较少，这种化合物未来也许能成为一种有效的先导化合物，在癌症治疗领域中发挥重要作用。(生物谷Bioon.com)
Molecular Mechanism of Action of Microtubule-Stabilizing Anticancer Agents
Andrea E. Prota1, Katja Bargsten1, Didier Zurwerra2, Jessica J. Field3, José Fernando Díaz4, Karl-Heinz Altmann2,Michel O. Steinmetz1,*
Microtubule-stabilizing agents (MSAs) are efficacious chemotherapeutic drugs widely used for the treatment of cancer. Despite the importance of MSAs for medical applications and basic research, their molecular mechanisms of action on tubulin and microtubules remain elusive. Here, we determined high-resolution crystal structures of αβ-tubulin in complex with two unrelated MSAs, zampanolide and epothilone A. Both compounds were bound to the taxane-pocket of β-tubulin and used their respective side chain to induce structuring of the M-loop into a short helix. Because the M-loop establishes lateral tubulin contacts in microtubules, these findings explain how taxane-site MSAs promote microtubule assembly and stability. They further offer fundamental structural insights into the control mechanisms of microtubule dynamics.
