一种金标准（gold-standard）药物治疗——吗啡实际上会造成更严重的疼痛，这对于忍受疼痛折磨的个体而言无疑是一个残酷的打击。然而根据发表在1月6日《自然神经科学》（Nature Neuroscience）杂志上的一项研究，那些接受吗啡治疗而使疼痛加剧的成人及儿童有可能离获得解脱又近了一步。
“我们的研究确定了吗啡增加疼痛的一条分子信号通路，并提出了一些潜在的新途径，可让吗啡对更多的患者有效发挥作用，”论文的资深作者、加拿大拉瓦尔大学教授Yves De Koninck博士说。该研究小组还包括来自多伦多病童医院、加拿大魁北克精神卫生研究所、美国和意大利的研究人员。
止痛新途径
新研究不仅确定了一条可以抑制吗啡所致疼痛的靶途径，还将吗啡引起的疼痛过敏与吗啡耐受区分开来，这两种现象从而被认为是由相同的机制所引起。
“当吗啡不能充分缓解疼痛时，通常倾向于增加剂量。如果更高的剂量能够缓解疼痛，众所周知，这就是典型的吗啡耐受。然而有时候，颇为自相矛盾的是，增加吗啡会导致疼痛加剧，”论文的共同作者Michael Salter博士说。Salter博士是加拿大神经可塑性和疼痛首席科学家、多伦多大学生理学教授、多伦多病童医院神经科学和精神卫生科主任及资深科学家。
De Koninck 博士说：“疼痛专家一直认为，吗啡耐受和过敏只是相同反应的不同表现。然而我们发现，吗啡耐受与吗啡诱导的疼痛，两者之间的细胞和信号传导过程有很大的不同。”
Salter博士补充说：“我们确定，脊髓中一种称作小胶质细胞的特化细胞是吗啡诱导的疼痛过敏的罪魁祸首。当吗啡对小胶质细胞中的某些受体起作用时，它会触发一连串事件，最终导致疼痛传递神经细胞活性增加而非减少。”
研究人员还确定了对吗啡这一副作用负责的分子。De Koninck 博士说：“一种称作KCC2的蛋白调控了氯离子运输，以及对传送至大脑的感觉信号的适当控制。吗啡抑制了这一蛋白的活性，引起异常的疼痛直觉。通过恢复正常的KCC2活性，我们有可能能够防止疼痛过敏。” De Koninck博士和拉瓦尔大学的研究人员正在对能够维持KCC2功能，由此防止痛觉过敏的一些新分子进行测试。
De Koninck 博士说：“这一KCC2信号途径似乎适应于短期及长期吗啡给药。因此，为开发出新策略改善手术后及慢性疼痛治疗提供了基础。”
Salter博士补充说：“我们的研究发现对于那些因癌症或神经损伤等、忍受各种类型顽固性疼痛，而同时因为疼痛过敏又不得不停止吗啡或其它阿片类药物治疗的个体具有重要的影响。”
疼痛的代价
疼痛被视作是一种悄无声息的健康危机，全球有数以百万计的人饱受此折磨。疼痛对于人类生活质量具有深远的负面影响。疼痛几乎影响到人类生存的方方面面，得不到及时治疗或治疗不充分使得疼痛成为了最常见的致残原因。据加拿大疼痛协会估计，慢性疼痛至少累及五分之一的加拿大人，将医疗费用和生产力丧失导致的损失包括在内，加拿大每年的费用为550-600亿美元。
“当最强有力的药物只能加剧他们的痛苦时，那些因疼痛而丧失能力的人们别无选择，” De Koninck博士说。
Salter博士说：“疼痛会干扰个体生活的许多方面。慢性疼痛的患者常常遭人离弃之感或饱受指责。由于给个体及其家庭带来极大的负担，慢性疼痛也导致自杀风险增高。慢性疼痛可影响儿童，青少年及成人。”从偏头痛、腕管综合症到癌症、艾滋病、糖尿病、创伤、帕金森氏病和许多其他的疾病，均可造成个体各种类型的疼痛。(生物谷Bioon.com)
doi:10.1038/nn.3295
PMC:
PMID:
Morphine hyperalgesia gated through microglia-mediated disruption of neuronal Cl− homeostasis
Francesco Ferrini, Tuan Trang, Theresa-Alexandra M Mattioli, Sophie Laffray, Thomas Del'Guidice, Louis-Etienne Lorenzo, Annie Castonguay, Nicolas Doyon, Wenbo Zhang,Antoine G Godin, Daniela Mohr, Simon Beggs, Karen Vandal, Jean-Martin Beaulieu,Catherine M Cahill, Michael W Salter & Yves De Koninck
A major unresolved issue in treating pain is the paradoxical hyperalgesia produced by the gold-standard analgesic morphine and other opiates. We found that hyperalgesia-inducing treatment with morphine resulted in downregulation of the K+-Cl− co-transporter KCC2, impairing Cl−homeostasis in rat spinal lamina l neurons. Restoring the anion equilibrium potential reversed the morphine-induced hyperalgesia without affecting tolerance. The hyperalgesia was also reversed by ablating spinal microglia. Morphine hyperalgesia, but not tolerance, required μ opioid receptor–dependent expression of P2X4 receptors (P2X4Rs) in microglia and μ-independent gating of the release of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) by P2X4Rs. Blocking BDNF-TrkB signaling preserved Cl− homeostasis and reversed the hyperalgesia. Gene-targeted mice in which Bdnf was deleted from microglia did not develop hyperalgesia to morphine. However, neither morphine antinociception nor tolerance was affected in these mice. Our findings dissociate morphine-induced hyperalgesia from tolerance and suggest the microglia-to-neuron P2X4-BDNF-KCC2 pathway as a therapeutic target for preventing hyperalgesia without affecting morphine analgesia.
