来自加州大学圣地亚哥分校、哈佛大学的研究人员发表了题为“YAP mediates crosstalk between the Hippo and PI(3)K–TOR pathways by suppressing PTEN via miR-29”的文章，证实YAP通过miR-29抑制PTEN介导了Hippo与PI(3)K–TOR信号通路之间的串扰。相关成果发布在11月11日的《自然细胞生物学》（Nature Cell Biology）杂志上。
文章的通讯作者是早年毕业于杭州大学的管坤良教授，管教授主要从事细胞生长调控、肿瘤生物学以及神经生物学的信号转导途径等方面的研究，他曾荣获过包括美国“麦克阿瑟天才奖”在内的多项荣誉，现任加州大学圣地亚哥分校教授，浙江大学生命科学研究院兼职教授、共同院长等职务。
Hippo信号转导通路是几年前发现的一个信号转导通路。研究发现Hippo信号通路是参与调控器官大小发育的关键信号通路，这一观点首先在果蝇中被发现，后来的研究发现在哺乳动物的发育过程中Hippo有相同的功能。近年来越来越多的证据表明，这条信号通路还调控干细胞自我更新及组织再生，特别是与癌症的发生密切相关。因而这一通路的研究不但是发育生物学的重要课题，而且对人类疾病的治疗具有指导意义。
YAP是Hippo信号通路下游的效应因子,从果蝇到哺乳动物高度保守。YAP能够进入细胞核,与核内的转录因子相互结合,启动下游靶基因的转录，促进器官生长。然而目前对于这一调控的分子机制还不是很清楚。
在这篇文章中，研究人员证实YAP激活了细胞生长的重要调控因子哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)。在YAP对mTOR的调控中，mTOR上游负调控子PTEN起关键性作用。YAP通过诱导miR-29抑制PTEN转录下调PTEN表达，转而激活了mTOR信号通路。最后，研究人员证实YAP调控PI(3)K–mTOR信号控制了细胞的大小、组织生长和增生。
新研究揭示了Hippo与PI(3)K–mTOR信号之间的功能性相关性，为在器官大小调控中协调这两条信号提供了分子基础。
目前，针对Hippo通路的研究已经成为国际上的热点。国外许多著名的实验室都在从事该领域的研究，他们通过大规模的遗传学筛选，获得了大量参与该通路调控的新基因信息。有关Hippo通路新调控机制的文章，发表速度之快、质量之高，令人惊叹。
管坤良教授课题组与国内外的研究人员展开合作，在该领域做出了一系列的突出成绩。不久前其与浙江大学生命科学院的研究人员合作获得了G蛋白偶联受体信号介导的Hippo-YAP途径新机制，这项研究指出了调控Hippo途径的外信号，也证明了Hippo-YAP途径是GPCR下游关键信号分支。相关成果公布在Cell杂志上。此外，在近期的一篇JBC文章上，课题组还揭示了Hippo肿瘤抑制信号中一个关键的因子TAZ的调控新机制，表明TAZ也在调控对PI3K信号做出反应的组织生长和肿瘤形成中发挥了作用。(生物谷Bioon.com)
doi:10.1038/ncb2615
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YAP mediates crosstalk between the Hippo and PI(3)K–TOR pathways by suppressing PTENvia miR-29
Karen Tumaneng Karin Schlegelmilch Ryan C. Russell Dean Yimlamai Harihar Basnet Navin Mahadevan Julien Fitamant Nabeel Bardeesy Fernando D. Camargo Kun-Liang Guan
Organ development is a complex process governed by the interplay of several signalling pathways that have critical functions in the regulation of cell growth and proliferation. Over the past years, the Hippo pathway has emerged as a key regulator of organ size. Perturbation of this pathway has been shown to play important roles in tumorigenesis. YAP, the main downstream target of the mammalian Hippo pathway, promotes organ growth, yet the underlying molecular mechanism of this regulation remains unclear. Here we provide evidence that YAP activates the mammalian target of rapamycin (mTOR), a major regulator of cell growth. We have identified the tumour suppressorPTEN, an upstream negative regulator of mTOR, as a critical mediator of YAP in mTOR regulation. We demonstrate that YAP downregulates PTEN by inducing miR-29 to inhibit PTEN translation. Last, we show that PI(3)K–mTOR is a pathway modulated by YAP to regulate cell size, tissue growth and hyperplasia. Our studies reveal a functional link between Hippo and PI(3)K–mTOR, providing a molecular basis for the coordination of these two pathways in organ size regulation.
