来自罗彻斯特大学医学中心的科学家们提出了急性髓性白血病，一种最具侵袭性的癌症难于治疗的一个新理由：相比于大多数其他的肿瘤细胞，驱动这一疾病的一个细胞亚群代谢似乎要慢很多。
缓慢的代谢在许多重要的方面保护了白血病细胞，使得它们能够更好的生存。研究小组还发现了一种针对这一独特代谢状态的实验性药物，并已开始检测它治疗这一疾病的效力。研究人员将相关结果发表在1月17日的《细胞干细胞》（Cell Stem Cell）杂志上。
研究的通讯作者、罗彻斯特大学医学中心癌症中心教授Craig T. Jordan博士正在与一个药物制造商建立合作关系，在这一领域开展进一步的测试。实验室研究中的化合物已被用于临床试验。
Jordan说：“我们认为针对白血病干细胞代谢是一种独特的方法，有潜力广泛应用于几种形式的白血病。我们的研究工作令人感到兴奋，是因为我们鉴别出了一些现正开发用于临床的药物，我们希望其有巨大的潜力，可很快用于改善白血病患者的护理。”
主要研究员、Jordan实验室博士后Eleni Lagadinou说，当研究小组发现白血病干细胞的代谢与其他的肿瘤细胞如此不同之时，他们集中研究了这一过程的确切作用机制。
他们发现，白血病干细胞是通过一种称作氧化磷酸化的单一过程，在线粒体中生成了它们需要的所有能量。相比之下，其他的癌细胞和正常干细胞还依赖于第二种燃料来源——糖酵解来生成能量。
获得了这一新信息，随后研究人员探索了与氧化磷酸化相关的信号通路，以寻找致命弱点终止这一过程。他们发现一种称作BCL-2的重要基因表达增高，这对于白血病干细胞能量生成至关重要。
研究小组还了解了制药行业处于不同研发阶段的BCL-2抑制药物；Lagadinou和Jordan发现了两种这样的化合物，并在人类白血病样本中对它们进行了测试。研究结果表明，药物倾向性杀死不活跃的、代谢较慢的白血病干细胞。
众所周知，白血病细胞能够长时间休眠，在接受治疗后，可以突然发动另一轮的攻击。
Lagadinou 说：“这种治疗有望靶向传统药物相对无法触及的，休眠白血病干细胞亚群。还有重要的一点需要指出，化合物不会损伤正常细胞，因为正常细胞能力利用另一条信号通路来生成能量。”
不会对健康细胞产生毒性，研究人员希望这些药物能够在缓解期靶向这一疾病，此时肃清残余白血病是极其重要的。
白血病，这种血癌可分为四种常见类型：急性髓系白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性粒细胞白血病（CML）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）。AML在成人中最常见，且最难治疗，其部分原因是它影响了未成熟细胞。每年近5万新病例被确诊，约一半人死亡。
研究人员发现在过去的十年里，许多治疗并非旨在除去白血病根源——“白血病干细胞”，因此从未真正根除这一疾病。
Jordan说，事实上，即便是最现代的癌症治疗也是假设：所有的癌症代谢都依赖于糖酵解作为燃料来源。新研究发现氧化磷酸化是白血病干细胞的唯一燃料来源，这对提出新的改进治疗具有格外的意义。(生物谷Bioon.com)
DOI:10.1016/j.stem.2012.12.013
PMC:
PMID:
BCL-2 Inhibition Targets Oxidative Phosphorylation and Selectively Eradicates Quiescent Human Leukemia Stem Cells
Eleni D. Lagadinou, Alexander Sach, Kevin Callahan, Randall M. Rossi, Sarah J. Neering, Mohammad Minhajuddin, John M. Ashton, Shanshan Pei, Valerie Grose, Kristen M. ODwyer, Jane L. Liesveld, Paul S. Brookes, Michael W. Becker, Craig T. Jordan
Most forms of chemotherapy employ mechanisms involving induction of oxidative stress, a strategy that can be effective due to the elevated oxidative state commonly observed in cancer cells. However, recent studies have shown that relative redox levels in primary tumors can be heterogeneous, suggesting that regimens dependent on differential oxidative state may not be uniformly effective. To investigate this issue in hematological malignancies, we evaluated mechanisms controlling oxidative state in primary specimens derived from acute myelogenous leukemia (AML) patients. Our studies demonstrate three striking findings. First, the majority of functionally defined leukemia stem cells (LSCs) are characterized by relatively low levels of reactive oxygen species (termed ROS-low). Second, ROS-low LSCs aberrantly overexpress BCL-2. Third, BCL-2 inhibition reduced oxidative phosphorylation and selectively eradicated quiescent LSCs. Based on these findings, we propose a model wherein the unique physiology of ROS-low LSCs provides an opportunity for selective targeting via disruption of BCL-2-dependent oxidative phosphorylation
